ботулинический токсин типа А-гемагглютинин. 1 ЕД эквивалентна LD 50 дозы для мышей при внутрибрюшинном введении. Фармакологическое действие:Токсин Clostridium botulinun тип А блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, что приводит к блокированию передачи нервного импульса и снятию мышечного спазма в области введения препарата. Эффект длится в течение 6-8 нед. Восстановление передачи нервного импульса происходит постепенно по мере образования новых нервных окончаний и восстановления контактов с постсинаптической моторной концевой пластинкой. При лечении блефароспазма эффекта появляется в течение 2-4 дней, а максимальный эффект развивается в течение 2 нед. Улучшение симптоматики при спастической кривошее проявляется в течение 1 нед после введения. Клиническое улучшение при динамической деформации стопы наблюдается в течение 2 нед после введения. Показания:Блефароспазм, гемифациальный спазм, спастическая кривошея у взрослых. Динамическая деформация стопы, вызванная спастичностью, у детей с 2 лет с детским церебральным параличом. Противопоказания:Острая стадия различных заболеваний, беременность. Режим дозирования:Двусторонний блефароспазм: начальная доза - 120 ЕД на каждый глаз: 0.1 мл (20 ЕД) вводят п/к медиально и 0.2 мл (40 ЕД) латерально в соединение между пресептальной и глазничной частями как нижней, так и верхней орбитальной мышцами каждого глаза. При введении в верхнее веко иглу следует направлять в сторону от центра, чтобы не задеть мышцу, поднимающую глаз. Для предотвращения рецидива симптомов введение препарата следует повторять каждые 8 нед. При каждом последующем введении препарата дозу следует уменьшать до 80 ЕД на каждый глаз: 20 ЕД медиально и 20 ЕД латерально над глазом и ниже его по способу, который представлен ранее, затем доза может быть снижена до 60 ЕД на каждый глаз (исключают введение медиально в нижнее веко). В дальнейшем дозу препарата определяет врач в соответствии с полученным эффектом. В случае одностороннего блефароспазма инъекции следует ограничить областью пораженного глаза. Перед введением препарат разводят 2.5 мл 0.9% раствора NaCl (1 мл полученного раствора = 200 ЕД). После приготовления раствор годен к применению в течение 1 ч. Гемифациальный спазм: схема лечения аналогична таковой при одностороннем блефароспазме. Спастическая кривошея: дозы, рекомендуемые для лечения кривошеи, применяются у взрослых больных всех возрастов, имеющих нормальную массу тела и удовлетворительное развитие мышц шеи. Снижение дозы препарата возможно при выраженном снижении массы тела или у лиц пожилого возраста. Начальная разовая доза - 500 ЕД, которую вводят частями в 2-3 наиболее активные мышцы шеи. При вращательной кривошее: 350 ЕД в ременную мышцу головы, ипсилатерально в направлении вращения подбородок/голова и 150 ЕД в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, контрлатерально вращению. При боковой кривошее: 350 ЕД вводят ипсилатерально в ременную мыщцу головы и 150 ЕД ипсилатерально в грудино-ключично-сосцевидную мышцу. В случаях, сопровождающихся поднятием плеча за счет трапециевидной мышцы или мышцы, поднимающей лопатку, может потребоваться лечение в соответствии с видимой гипертрофией мышц или по данным электромиографии (ЭМГ). В случае необходимости введения в три мышцы: 300 ЕД - в ременную мышцу, 100 ЕД - в грудино-ключично-сосцевидную мышцу и 100 ЕД - в третью мышцу. При задней кривошее: по 250 ЕД в каждую ременную мышцу головы. За этим могут следовать инъекции препарата билатерально в трапециевидные мышцы (до 250 ЕД на мышцу). При отсутствии достаточного эффекта повторные введения могут быть сделаны спустя 6 нед . Двусторонние инъекции в ременные мышцы могут повысить риск появления слабости мышц шеи. При последующем введении препарата дозы могут доводиться до оптимальных в соответствии с клиническим эффектом и отмечаемыми побочными действиями препарата. Рекомендуемые дозы - 250-1000 ЕД (более высокие дозы могут сопровождаться увеличением числа побочных эффектов, и, в особенности, появлением дисфагии). Максимальная доза - 1000 ЕД. Инъекции следует повторять каждые 8-12 нед или по мере необходимости для предотвращения рецидивов заболевания. Препарат разводят в 1 мл 0.9% раствора NaCl (1 мл полученного раствора = 500 ЕД). Динамическая деформация стопы у детей с детским церебральным параличом: в/м в икроножные мышцы, начальная доза 30 ЕД/кг, разделенная между икроножными мышцами (по 15 ЕД/кг). При поражении только одной икроножной мышцы - 15 ЕД/кг. Оптимальная доза, частота введения, а также последующее лечение подбирается индивидуально после оценки результатов применения начальной дозы. Максимальная доза - не более 1000 ЕД. Интервал между введениями - не менее 8 нед. Перед введением содержимое флакона растворяют в 1 мл 0.9% раствора NaCl, получая раствор, содержащий в 1 мл 500 ЕД. Побочные эффекты:При лечении блефароспазма и гемифациального спазма: временный паралич близлежащих групп мышц при глубоких инъекциях или при инъекциях, выполненных в др. точках воздействия, ухудшение существующих отклонений от нормы состояния век в начальной стадии коррекции. Часто - появление или ухудшение блефароптоза. Диплопия или паралич срединных мышц лица (проходят в течение 2-4 нед после отмены препарата). Сухость слизистой оболочки глаза, кератит (вследствие уменьшения частоты моргания) - в этих случаях показано применение искусственной слезы. Гематома и отечность век (носят кратковременный характер), обратимая наружная офтальмоплегия при применении больших доз. Жжение в месте введения в течение 1-2 мин. Аллергические реакции: кожная сыпь, гриппоподобные симптомы. При лечении спастической кривошеи: образование противобутулинических антител (клинически проявляется снижением терапевтического эффекта, что требует постоянного повышения доз препарата). Временный паралич близлежащих групп мышц при глубокой инъекции или неправильно выбранных точках. Часто - дисфагия (носит дозозависимый эффект и происходит наиболее часто при введении инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу). Скопление слюны, выявляемое при ларингоскопии (может потребоваться аспирация, особенно у пациентов, имеющих нарушения проходимости дыхательных путей). Слабость мышц шеи, сухость слизистой оболочки полости рта и изменение голоса. Редко - общая слабость и нарушение зрения (в т.ч. диплопия и нечеткость зрительного восприятия), затруднение дыхания (при применении больших доз). Побочные эффекты разрешаются в течение 2-4 нед. Аллергические реакции: кожная сыпь, гриппоподобные симптомы. Динамическая деформация стопы у детей с детским церебральным параличом: до 2.1% - локальная слабость скелетных мышц, что может вызывать падения (до 0.8%), до 1.3% - недержание мочи, до 0.7-0.9% - боль в месте введения, сонливость, усталость, астения, гриппоподобный синдром, тошнота. Большинство побочных эффектов исчезают в течение 2 нед. Особые указания:При острых стадиях различных заболеваний введение следующей дозы откладывается до выздоровления. Лечение препаратом должно проводиться специалистами, имеющими опыт в диагностике и лечении подобных состояний, и прошедших подготовку по способу введения Диспорта. С особой осторожностью следует повторно вводить препарат больным, у которых отмечены аллергические реакции на предыдущую инъекцию. Риск возникновения аллергической реакции должен учитываться при оценке возможной пользы лечения. С осторожностью и под строгим медицинским контролем следует применять препарат у больных с субклиническими или клиническими проявлениями поражения нервно-мышечной передачи. Такие больные могут иметь повышенную чувствительность к препарату, что может вызвать выраженную мышечную слабость. Обучение специалистов способам и методам введения препарата проводится специалистами фирмы Бофур Ипсен Интернасьональ. ЕД препарата Диспорт являются специфическими и не могут сравниваться с таковыми др. препаратов, содержащих ботулотоксин. При возникновении дисфагии на фоне лечения спастической кривошеи необходимо воздерживаться от употребления грубой пищи до исчезновения симптомов. У больных с выраженной дисфагией при ларингоскопии отмечено большое скопление слюны, которое иногда может потребовать аспирации, особенно у больных, имеющих нарушения дыхательных путей. Лечение всех др. форм кривошеи тесно связано со знаниями специалиста и использованием им данных ЭМГ относительно наиболее активных мышц. ЭМГ следует проводить при всех сложных формах кривошеи, при повторных введениях или после неэффективных введений, при введении в глубокие мышцы пациентов с избыточной массой тела, со слабо пальпируемыми мышцами шеи. Сразу же после проведения инъекции оставшийся раствор во флаконе или в шприце следует инактивировать разведенным раствором натрия гипохлорита (содержащим 1% активного хлора). Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с препаратом, должны быть утилизированы в соответствии со стандартной больничной практикой. Пролитый препарат должен быть удален с помощью абсорбирующей салфетки, смоченной в разведенном растворе натрия гипохлорита. Взаимодействие:Не рекомендуется одновременный прием с аминогликозидами, препаратами, повышающими внутриклеточную концентрацию Ca2+ (в т.ч. аминопиридин, тетраэтиламмоний).   2. Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения Характеристика:Комплекс ботулинический токсин типа А-геммаглютинин. 1 ЕД эквивалентна LD50 дозы для мышей при внутрибрюшинном введении. Фармакологическое действие:МИБП, оказывает миорелаксирующее действие. Протеиновый комплекс, получаемый от Clostridium botulinum, состоит из нейротоксина типа А и некоторых др. белков. В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый нейротоксин. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с мол.массой 100 тыс.Da) и легкой (с мол.массой 50 тыс.Da) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2+-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 тыс.Da (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 мин). Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При в/м введении развивается 2 эффекта: прямое снижение сократимости экстрафузальных мышечных волокон, посредством нарушения проведения импульсов в нервно-мышечных синапсах альфа-мотонейронов, и снижение сократимости мышечных веретен, посредством угнетения проведения нервного импульса по гамма-мотонейроннам холинергического синапса интрафузального волокна. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность la-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов (клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли). Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции. При в/к инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6-8 мес. Фармакокинетика:Ботулинический токсин в течение некоторого времени концентрируется в месте его в/м введения, прежде чем попадает в системный кровоток. При введении в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ и не вызывает системных эффектов. Быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур. Выводится почками (в виде метаболитов). Показания:Блефароспазм; гемифациальный спазм; паралитическое косоглазие; спастическая кривошея; локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет (в т.ч. детский церебральный паралич и спастичность). Противопоказания:Гиперчувствительность, миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона); инфекции мягких тканей в месте инъекции, одновременный прием аминогликозидов или спектиномицина, беременность, период лактации, детский возраст (до 2 лет). Режим дозирования:Дозы и место введения определяются индивидуально для каждого пациента в соответствии с характером, выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности (для более точной локализации инъецируемых мышц применяется электромиография (ЭМГ)). Максимальная доза для введения в 1 точку не должна превышать 50 ЕД. Максимальная суммарная доза у взрослых на 1 процедуру - 350 ЕД; средняя суммарная доза при введении в мышцы лица - 25-100 ЕД, в мышцы шеи - 100-200 ЕД, в мышцы конечностей - 50-300 ЕД. Токсическая доза - 38-42 ЕД/кг. Интервал между повторными инъекциями должен быть не менее 2 мес. Блефароспазм: при лечении двустороннего блефароспазма раствор вводят поверхностно в/м в верхнюю, латеральную и нижнюю части круговой мышцы глаза с двух сторон. Дополнительными участками для введения могут быть претарзальная часть круговой мышцы глаза, область бровей и лобная область. В каждую точку вводят 2.5-5 ЕД. Средняя начальная доза составляет 15-25 ЕД с одной стороны. Начальный эффект наступает на 2-7 день после процедуры и сохраняется 3-6 мес. Для достижения устойчивого клинического эффекта необходимо вводить препарат каждые 3-6 мес в указанных дозах. Суммарная доза за 12 нед не должна превышать 100 ЕД. Гемифациальный спазм: лечение проводится как при одностороннем блефароспазме. Спастическая кривошея: препарат вводится в наиболее спазмированные мышцы шеи в дозе 25-75 ЕД в каждую мышцу в 2-3 точки каждой мышцы. При вращательной кривошее вводят в грудинно-ключично-сосцевидную мышцу контрлатерально ротации и в ременную мышцу ипсилатерально ротации. В случаях, сопровождающихся поднятием плеча, дополнительно требуется введение препарата в гомолатеральную трапециевидную мышцу и мышцу, поднимающую лопатку. При наличии наклона головы назад вводят в обе ременные и обе трапециевидные мышцы. При наклоне головы вперед вводят в обе грудинно-ключично-сосцевидные мышцы. Двусторонние инъекции могут повысить риск появления слабости мышц шеи. При последующем введении дозы препарата могут доводиться до оптимальных в соответствии с клиническим эффектом и отмечаемым побочным действием. Миорелаксирующий эффект наблюдается через 7-14 дней (до 21 дня) и сохраняется 3-6 мес, после чего проводят повторное введение препарата. Спастичность, эквино-варусная деформация при детском церебральном параличе и идиопатическая ходьба на цыпочках: вводится в 2 точки каждой головки икроножной мышцы. При гемиплегии препарат может вводиться в мышцы-сгибатели предплечья, при перекрещивании бедер дополнительно можно вводить в приводящие мышцы бедра. Суммарная доза на 1 процедуру - 4-6 ЕД/кг, которая равномерно распределяется на все пораженные мышцы, при выраженной спастичности - 10-12 ЕД/кг. Максимальная суммарная доза на 1 процедуру - не более 300 ЕД. Клиническое улучшение наблюдается через 7-14 дней и может сохраняться до 6-12 мес. Повторное введение проводят при снижении клинического эффекта на 50%. Правила приготовления раствора для инъекций: лиофилизированный порошок разводят 2 мл стерильного 0.9% раствора NaCl без консервантов (1 мл раствора=50 ЕД). Побочные эффекты:Местные реакции: 2-5% - микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекции (до 1 сут). Системные реакции при применении препарата в высокой дозе (более 250 ЕД): общая или местная слабость (в течение 7 дней), падения. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма: птоз (15-20%), слезотечение (0.5-1%), редко - эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимоз в мягких тканях глазного яблока. При инъекции в обе кивательные мышцы - дисфагия (2-5%). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в течение 1 мес после введения препарата. Особые указания:Инъекции препарата должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя. Инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета. Перед назначением препарата следует принимать во внимание анатомические особенности и любые изменения вследствие прошедших хирургических операций. Не следует превышать рекомендуемые дозы и частоту приема. Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Антитела к гемагглютинин-комплексу ботулинического токсина образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД) через короткие промежутки времени (менее 2 мес), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени). В случае образования антител к ботулиническому токсину применяют др. серологические типы. Уменьшение частоты мигания вследствие инъекций препарата в круговую мышцу глаза может привести к стойкому повреждению эпителия и изъязвлению роговицы, особенно у пациентов с расстройствами n.faciales. Следует тщательно проверять чувствительность роговицы глаз ранее оперировавшихся пациентов, избегать инъекций в область нижнего века для предотвращения его выворачивания и активного лечения любого дефекта эпителия. Для этого могут потребоваться защитные капли, смазки, мягкие контактные линзы, наложение повязки на глаз или др. меры. Безопасность и эффективность препарата при лечении блефароспазма, гемифациального спазма и фокальных дистоний или спастической кривошеи у детей не определены. В настоящее время имеются данные об эффективности у пациентов с миофасциальным синдромом, головной болью напряжения, контрактурой мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом. При лечении спастичности у детей с детским церебральным параличом и идиопатической ходьбой на цыпочках ортопедическая коррекция, растяжение, физиотерапия повышают клинический эффект препарата. Растворитель следует вводить аккуратно, посредством легких вращательных движений флакона порошок перемешивают с растворителем до получения прозрачного бесцветного раствора (грубое встряхивание и образование пены может привести к денатурации препарата). Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, такой флакон следует уничтожить. После разведения раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 град.С не более 4 ч до использования. Приготовленный раствор вводят с помощью стерильной иглы калибра 27-30. После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Взаимодействие:Аминогликозиды, эритромицин, тетрациклин, линкомицин, полимиксин, а также ЛС, снижающие нервно-мышечную проводимость, усиливают действие.