Мультак (табл.п.плен.о. 400 мг N60) Санофи Винтроп Индустрия-Франция
Торговое наименованиелекарственного препарата:Мультак®Международное непатентованное или химическое наименование:ДронедаронНомер регистрационного удостоверения: Дата регистрации:02.12.2010Дата окончания действия
регистрационного удостоверения:02.12.2015
Производитель: Санофи Винтроп Индустрия
Страна: Франция
п/п Идентификатор формы выпуска (idPack) Лекарственная форма Дозировка Кол-во в потр.уп. Первичн.упак Кол-во в перв.уп. Потреб.упак Кол-во перв. уп. Комплектность Срок годности1 183046 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг 10 блистер 10 Картонная пачка 1 По 10 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги. По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. 3 г2 183047 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг 20 блистер 10 Картонная пачка 2 По 10 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. 3 г3 183048 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг 100 блистер 10 Картонная пачка 10 По 10 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги. По 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. 3 г4 183049 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг 60 блистер 10 Картонная пачка 6 По 10 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги. По 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. 3 гМУЛЬТАК® (MULTAQ)DRONEDARONE C01B D07**Sanofi-AventisСОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:табл. п/о 400 мг, № 10, № 20, № 50, № 60, № 100 Дронедарон 400 мгФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:Мультак — антиаритмическое средство, показанное для применения у взрослых пациентов в стабильном клиническом состоянии, которые ранее перенесли или в данный момент страдают непостоянной формой фибрилляции предсердий (ФП), с целью предупреждения рецидива ФП или замедления желудочкового ритма.ПОКАЗАНИЯ:Мультак показан для применения у взрослых пациентов в стабильном клиническом состоянии, которые ранее перенесли или в данный момент страдают непостоянной формой фибрилляции предсердий (ФП), с целью предупреждения рецидива ФП или замедления желудочкового ритма.ПРИМЕНЕНИЕ:лечение препаратом Мультак можно начинать в амбулаторных условиях.Для взрослых рекомендуемая доза составляет 400 мг 2 раза в сутки. Принимают по 1 таблетке утром и вечером во время еды.Не следует запивать таблетки Мультак грейпфрутовым соком.В случае пропуска дозы необходимо принять следующую дозу согласно определенной схеме, не следует удваивать дозу.Перед началом применения препарата Мультак необходимо прекратить лечение антиаритмическими средствами класса I или III (флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофенилид, соталол, амиодарон).Дети и подросткиОпыт применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует, поэтому препарат Мультак не рекомендуют к применению у этой группы пациентов.Пациенты пожилого возрастаЭффективность и безопасность лекарственного средства при применении у лиц пожилого возраста и молодых пациентов были сопоставимы.Хотя в рамках исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев уровень лекарственного средства в плазме крови у женщин пожилого возраста был повышен, коррекция дозы нецелесообразна.Печеночная недостаточностьМультак противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия соответствующих данных. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.Почечная недостаточностьМультак противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Пациентам с другими формами почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:•повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата.•AV блокада II или III степени или синдром слабости синусного узла (за исключением случаев применения одновременно с функционирующим водителем ритма).•Брадикардия <50 уд./мин.•Пациенты с нестабильной гемодинамикой, включая пациентов с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или при минимальной нагрузке (соответствуют классу IV и пациенты с нестабильным состоянием, соответствующим классу III согласно классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).•Одновременное назначение с ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, циклоспорин и ритонавир.•Одновременное применение с лекарственными средствами, вызывающими двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию, например, фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин и определенные макролиды для перорального применения, антиаритмические средства класса I и III.•Интервал QTc, рассчитанный по формуле Базетта: >500 мс.•Тяжелая печеночная недостаточность.•Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).•Дети и подростки в возрасте до 18 лет.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:профиль безопасности дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки для пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий был установлен в 5 плацебо-контролируемых исследованиях. В них были рандомизированы и получили лечение всего 6285 пациентов, 3282 из которых принимали дронедарон по 400 мг 2 раза в сутки, а 2875 — плацебо.Среднее время терапии в этих исследованиях составило 13 мес. В исследовании ATHENA максимальная продолжительность периода дальнейшего наблюдения составила 30 мес.Оценка зависимости частоты возникновения любых побочных эффектов и серьезных побочных эффектов, вызванных лечением, от таких факторов, как пол и возраст, показала зависимость от пола (женский пол).Во время клинических исследований преждевременное прекращение лечения ввиду развития побочных реакций было необходимо у 11,8% пациентов, получавших дронедарон, и 7,7% пациентов группы плацебо. Наиболее частой причиной прекращения терапии препаратом Мультак были желудочно-кишечные нарушения (3,2% пациентов против 1,8% в группе плацебо).Во всех 5 исследованиях при применении дронедарона по 400 мг 2 раза в сутки чаще всего отмечали такие побочные эффекты, как диарея, тошнота, рвота, утомляемость и астения.В таблице 1 представлены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий при применении дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки, классифицированные по системам органов и снижению частоты возникновения.Частота возникновения определена как: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).В пределах каждой группы по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их тяжести.Системы органов Очень часто (>1/10) Часто (от >1/100, до <1/10) Нечасто (от >1/1 000, до <1/100) Редко (от >1/10 000, до <1/1 000)Сердечно-сосудистая система Брадикардия Нервная система Дисгевзия АгевзияЖКТ ДиареяРвотаТошнотаБоль в животеДиспепсия Кожа и подкожная ткань Высыпания (включая генерализованные, макулярные, макуло-папулярные)Зуд Эритема (включая эритематозные высыпания)ЭкземаРеакции светочувствительностиДерматит (включая аллергический) Общие нарушения и реакции в месте введения УтомляемостьАстения Обследования Повышение уровня креатинина в плазме крови*Удлинение интервала QTc# Базетта *Повышенный уровень креатинина в плазме крови >10% через 5 дней после начала лечения.#Удлинение интервала QTc, рассчитанного по формуле Базетта (>450 мс у мужчин и >470 мс у женщин).ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:Пациенты со стабильной сердечной недостаточностью класса III согласно классификации NYHA или фракцией выброса левого желудочка <35%В связи с наличием необъясненных результатов исследования ANDROMEDA применение дронедарона у пациентов с нестабильной сердечной недостаточностью класса III и IV согласно классификации NYHA противопоказано.В связи с ограниченным опытом применения препарата у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью, у которых недавно (1–3 мес назад) была сердечная недостаточность класса III согласно классификации NYHA или фракция выброса левого желудочка <35%, применение лекарственного средства Мультак не рекомендуют.Меры при повышении уровня креатинина в плазме кровиРекомендуют контроль уровня креатинина в плазме крови через 7 дней после начала приема дронедарона. Повышение уровня креатинина в плазме крови отмечали у пациентов и здоровых лиц, получавших дронедарон 400 мг 2 раза в сутки. Такое повышение отмечают вскоре после начала лечения, которое достигает стабильного значения через 7 дней. При креатининемии эту величину следует считать новым исходным уровнем, принимая во внимание то, что креатининемию можно ожидать во время приема дронедарона. Увеличение выраженности креатининемии не обязательно должно быть причиной прекращения лечения ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II.Пациенты с почечной недостаточностьюМультак противопоказан для применения у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин.Нарушение баланса электролитовПоскольку антиаритмические средства могут быть неэффективными или даже вызвать аритмию у пациентов с гипокалиемией, необходимо провести коррекцию любой гипокалиемии или гипомагниемии перед началом и во время терапии дронедароном.Удлинение интервала QTФармакологическое действие дронедарона может быть причиной умеренной (около 10 мс) пролонгации интервала QTc, рассчитанного по формуле Базетта, связанной с удлинением периода реполяризации. Такие изменения связаны с терапевтическим эффектом дронедарона и не является проявлением токсичности. Во время лечения рекомендуют осуществлять наблюдение, включая проведение ЭКГ. Если интервал QTc Базетта составляет >500 мс, применение дронедарона необходимо прекратить.Как свидетельствует клинический опыт, дронедарон обладает незначительным проаритмогенным действием. Снижение количества летальных исходов от аритмий отмечено в исследовании ATHENA.Однако могут отмечать проаритмогенные эффекты в определенных ситуациях, в частности при одновременном применении с препаратами, способствующими возникновению аритмии и/или нарушении баланса электролитов.Пациенты с непереносимостью галактозыИз-за содержащейся в препарате лактозы в качестве вспомогательного вещества, пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.ВзаимодействияТакие сильнодействующие индукторы CYP 3A4, как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой не рекомендуют применять одновременно с дронедароном.Назначение дронедарона пациентам, принимающим дигоксин, приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и потому увеличивает выраженность симптомов и признаков, связанных с токсическим действием дигоксина. Рекомендуют осуществлять клинический, ЭКГ и лабораторный мониторинг, а также снизить дозу дигоксина в 2 раза. Также возможен взаимоусиливающий эффект на ЧСС и AV-проводимость. При одновременном применении блокаторов β-адренорецепторов или антагонистов кальция с угнетающим действием на синусный и AV-узлы необходимо соблюдать осторожность. Применение лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые повышают только после оценки ЭКГ. У пациентов, которые на начало применения дронедарона уже принимают антагонисты кальция или блокаторы β-адренорецепторов, следует контролировать ЭКГ и при необходимости корригировать дозы.С осторожностью следует применять статины. Применение статинов необходимо начинать с низкой начальной дозы с переходом на поддерживающую дозу, за состоянием пациента следует наблюдать на предмет возникновения клинических признаков мышечной токсичности.Пациентов необходимо предупреждать об избежании употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приема дронедарона.Дети. Опыт применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует, поэтому Мультак не рекомендуют применять у этой группы пациентов.Период беременности и кормления грудьюБеременность.Надлежащих данных относительно применения дронедарона в период беременности нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность (тератогенное действие у крыс). Применение дронедарона в период беременности не рекомендуют.Женщины репродуктивного возраста во время лечения препаратом Мультак должны применять эффективные методы контрацепции.Период кормления грудью.Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко человека.Исследования выявили, что дронедарон и его метаболиты проникают в грудное молоко животных. Решение о том, продолжать/прекращать кормление грудью или продолжать/прекращать лечение препаратом Мультак необходимо принимать с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от лечения препаратом Мультак для женщины.Фертильность. В исследованиях на животных дронедарон не влиял на фертильность.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.Не было проведено никаких исследований относительно изучения влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами.ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:метаболизм дронедарона происходит в основном с помощью CYP 3A4. Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4 и слабым ингибитором CYP 2D6. Поэтому ингибиторы и индукторы CYP 3A4 потенциально могут взаимодействовать с дронедароном, а дронедарон может потенциально взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами CYP 3A4 и CYP 2D6. Он также может подавлять транспорт P-гликопротеинов. Дронедарон не обладает способностью существенно ингибировать CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.Можно ожидать потенциального фармакодинамического взаимодействия с блокаторами β-адренорецепторов, антагонистами кальция и дигиталисом.В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, одновременно получали различные препараты, в частности, блокаторы β-адренорецепторов, дигиталис, антагонисты кальция (включая те, действие которых направлено на замедление ЧСС), статины и пероральные антикоагулянты.Лекарственные средства, вызывающие двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардиюЛекарственные средства, вызывающие двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию, например, фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, определенные макролиды для перорального применения, терфенадин и антиаритмические средства класса I и III противопоказаны для одновременного применения с дронедароном, поскольку существует потенциальный риск проаритмогенного эффекта. С осторожностью следует применять одновременно с блокаторами β-адренорецепторов и дигоксином.Влияние других лекарственных средств на действие препарата МультакСильные ингибиторы CYP 3A4Многократное введение кетоконазола по 200 мг ежедневно вызывало усиление действия дронедарона в 17 раз. Поэтому противопоказано одновременное применение кетоконазола, равно как и других сильных ингибиторов CYP 3A4, например, итраконазола, вориконазола, ритонавира, телитромицина, кларитромицина, циклоспорина, нефазодона.Умеренные/слабые ингибиторы CYP 3A4: антагонисты кальцияАнтагонисты кальция являются субстратами и/или умеренными ингибиторами CYP 3A4. Кроме того, антагонисты кальция, которые способны снижать ЧСС, потенциально могут взаимодействовать с дронедароном с фармакологической точки зрения.Многократное введение дилтиазема (по 240 мг 2 раза в сутки), верапамила (по 240 мг 1 раз в сутки) и нифедипина (по 20 мг 2 раза в сутки) вызывало увеличение выраженности действия дронедарона в 1,7; 1,4 и 1,2 раза соответственно. Выраженность действия антагонистов кальция также увеличивается под влиянием дронедарона (в дозе 400 мг 2 раза в сутки): действие верапамила усиливается в 1,4 раза и нисолдипина — в 1,5 раза. В проведенных клинических исследованиях 13% пациентов получали одновременно антагонисты кальция и дронедарон, повышения риска возникновения артериальной гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности не отмечали.В целом, принимая во внимание фармакокинетическое и возможное фармакодинамическое взаимодействие, антагонисты кальция, оказывающие угнетающее влияние на синусный и AV-узлы, в частности верапамил и дилтиазем, необходимо с осторожностью применять одновременно с дронедароном. Применение этих лекарственных средств должно начинаться с низких доз с дальнейшей титрацией дозы под контролем ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарона уже принимают антагонисты кальция, следует проводить ЭКГ и, при необходимости, корригировать дозы антагониста кальция.Другие ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия, такие как эритромицин, также могут усиливать действие дронедарона.Индукторы CYP 3A4Рифампицин (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) снижает высвобождение дронедарона на 80%, при этом не влияет на высвобождение его активных метаболитов. Таким образом, одновременное применение рифампицина и других сильных индукторов CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой, не рекомендуют, поскольку они уменьшают высвобождение дронедарона.Влияние препарата Мультак на действие других лекарственных средствВзаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью CYP 3A4•СтатиныДронедарон может увеличивать высвобождение статинов, которые являются субстратами CYP 3A4 и/или субстратами P-гликопротеина. Дронедарон (по 400 мг 2 раза в сутки) усиливал высвобождение симвастатина и кислоты симвастатина в 4 и 2 раза соответственно. Можно ожидать, что дронедарон также может увеличивать высвобождение ловастатина и аторвастатина в такой же мере, как и симвастатиновой кислоты. Взаимодействие дронедарона со статинами, которые переносятся ОАТР-С, такими как флувастатин и розувастатин, не изучали. В клинических исследованиях не получены свидетельства о негативных влияниях с точки зрения безопасности при приеме дронедарона одновременно со статинами, метаболизирующимися с помощью CYP 3A4.Поскольку применение статинов в высоких дозах повышает риск развития миопатии, одновременное применение статинов необходимо проводить с осторожностью, а за состоянием пациентов следует наблюдать на предмет возникновения клинических признаков мышечной токсичности.•Антагонисты кальцияВзаимодействие дронедарона с антагонистами кальция описано выше.•Сиролимус, такролимусДронедарон может повышать концентрацию такролимуса и сиролимуса в плазме крови. При одновременном применении с дронедароном рекомендуют контролировать плазменные концентрации и соответственно корригировать дозу.•Пероральные контрацептивыУ здоровых добровольцев, принимавших дронедарон (по 800 мг 2 раза в сутки) одновременно с пероральными контрацептивами, снижения уровня этинилэстрадиола и левоноргестрела не отмечали.Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью CYP 2D6: блокаторы β-адренорецепторов, антидепрессанты•Блокаторы β-адренорецепторовПод действием дронедарона может усиливаться действие блокаторов β-адренорецепторов, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6. Кроме того, блокаторы β-адренорецепторов потенциально могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Дронедарон в дозе 800 мг/сут увеличивал влияние метопролола в 1,6 раза и пропранолола в 1,3 раза (это намного меньше тех 6-кратных отличий, отмеченных для веществ с учетом того, зависит ли их метаболизм от CYP 2D6 большей или меньшей степенью). В клинических исследованиях брадикардию чаще отмечали при применении дронедарона в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов.Принимая во внимание фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие, блокаторы β-адренорецепторов необходимо применять с осторожностью в сочетании с дронедароном. Эти лекарственные средства следует начинать применять в низких дозах, которые повышают только после оценки ЭКГ. У пациентов, которые на начало применения дронедарона уже принимают блокаторы β-адренорецепторов, следует проводить ЭКГ, при необходимости — корригировать дозу блокатора β-адренорецепторов.•АнтидепрессантыПоскольку дронедарон является слабым ингибитором CYP 2D6 у человека, можно ожидать, что он в определенной степени будет влиять на действие антидепрессантов, метаболизм которых происходит при участии CYP 2D6.Взаимодействие с субстратом P-gpДигоксинДронедарон (по 400 мг 2 раза в сутки) усиливает действие дигоксина в 2,5 раза, ингибируя переносчика P-gp. Кроме того, возможно взаимодействие дигиталиса с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Также возможен взаимоусиливающий эффект на ЧСС и AV-проводимость. В рамках клинических испытаний отмечали повышенные уровни дигиталиса и/или нарушения со стороны ЖКТ, которые указывали на токсическое действие дигиталиса, когда дронедарон применяли одновременно с дигиталисом.Дозу дигоксина необходимо снижать приблизительно на 50%, осуществлять тщательный мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови, а также рекомендуют осуществлять клинический и ЭКГ-мониторинг.Взаимодействие с варфарином и лозартаном (субстраты CYP 2C9)Дронедарон (600 мг 2 раза в сутки) повышал уровень S-варфарина в 1,2 раза и не менял уровень R-варфарина, а также увеличивал международное нормализованное соотношение только в 1,07 раза.Взаимодействия между дронедароном и лозартаном не выявлено, взаимодействия между дронедароном и другими антагонистами рецепторов ангиотензина II не ожидают.Взаимодействие с теофоллином (субстрат CYP 1A2)Дронедарон в дозе 400 мг 2 раза в сутки не увеличивал высвобождение теофиллина.ДругиеПантопразол (40 мг 1 раз в сутки), который повышает уровень pH желудка без влияния на цитохром P450, существенно не изменяет фармакокинетику дронедарона.Сок грейпфрута (ингибитор CYP 3A4)Многократное употребление грейпфрутового сока по 300 мл 3 раза в сутки ежедневно втрое увеличивает экспозицию дронедарона. Поэтому пациентов необходимо предостерегать от употребления напитков, содержащих сок грейпфрута, во время лечения дронедароном.ПЕРЕДОЗИРОВКА:неизвестно, выводится ли дронедарон и/или его метаболиты путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).Специфического антидота нет. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим.Хранить в недоступном для детей месте.Срок годностиЗ года.Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.Условия отпуска из аптекПо рецепту.Владелец регистрационного удостоверенияСанофи-Авентнс174, авеню де Франс F-75013, Париж, ФранцияПроизводительСанофи Вннтроп Индустрия1, рю де ла Вьерж Амбарес э Лаграв F-33565 Карбон Бланк Седекс, ФранцияПретензии потребителей направлять по адресу в России:115035, г. Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2Телефон: (495) 721-14-00. Факс: (495) 721-14-11.
Подробное описание
Производитель: Санофи Винтроп Индустрия
Страна: Франция
п/п Идентификатор формы выпуска (idPack) Лекарственная форма Дозировка Кол-во в потр.уп. Первичн.упак Кол-во в перв.уп. Потреб.упак Кол-во перв. уп. Комплектность Срок годности1 183046 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг 10 блистер 10 Картонная пачка 1 По 10 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги. По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. 3 г2 183047 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг 20 блистер 10 Картонная пачка 2 По 10 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. 3 г3 183048 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг 100 блистер 10 Картонная пачка 10 По 10 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги. По 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. 3 г4 183049 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг 60 блистер 10 Картонная пачка 6 По 10 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги. По 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. 3 гМУЛЬТАК® (MULTAQ)DRONEDARONE C01B D07**Sanofi-AventisСОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:табл. п/о 400 мг, № 10, № 20, № 50, № 60, № 100 Дронедарон 400 мгФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:Мультак — антиаритмическое средство, показанное для применения у взрослых пациентов в стабильном клиническом состоянии, которые ранее перенесли или в данный момент страдают непостоянной формой фибрилляции предсердий (ФП), с целью предупреждения рецидива ФП или замедления желудочкового ритма.ПОКАЗАНИЯ:Мультак показан для применения у взрослых пациентов в стабильном клиническом состоянии, которые ранее перенесли или в данный момент страдают непостоянной формой фибрилляции предсердий (ФП), с целью предупреждения рецидива ФП или замедления желудочкового ритма.ПРИМЕНЕНИЕ:лечение препаратом Мультак можно начинать в амбулаторных условиях.Для взрослых рекомендуемая доза составляет 400 мг 2 раза в сутки. Принимают по 1 таблетке утром и вечером во время еды.Не следует запивать таблетки Мультак грейпфрутовым соком.В случае пропуска дозы необходимо принять следующую дозу согласно определенной схеме, не следует удваивать дозу.Перед началом применения препарата Мультак необходимо прекратить лечение антиаритмическими средствами класса I или III (флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофенилид, соталол, амиодарон).Дети и подросткиОпыт применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует, поэтому препарат Мультак не рекомендуют к применению у этой группы пациентов.Пациенты пожилого возрастаЭффективность и безопасность лекарственного средства при применении у лиц пожилого возраста и молодых пациентов были сопоставимы.Хотя в рамках исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев уровень лекарственного средства в плазме крови у женщин пожилого возраста был повышен, коррекция дозы нецелесообразна.Печеночная недостаточностьМультак противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия соответствующих данных. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.Почечная недостаточностьМультак противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Пациентам с другими формами почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:•повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата.•AV блокада II или III степени или синдром слабости синусного узла (за исключением случаев применения одновременно с функционирующим водителем ритма).•Брадикардия <50 уд./мин.•Пациенты с нестабильной гемодинамикой, включая пациентов с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или при минимальной нагрузке (соответствуют классу IV и пациенты с нестабильным состоянием, соответствующим классу III согласно классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).•Одновременное назначение с ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, циклоспорин и ритонавир.•Одновременное применение с лекарственными средствами, вызывающими двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию, например, фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин и определенные макролиды для перорального применения, антиаритмические средства класса I и III.•Интервал QTc, рассчитанный по формуле Базетта: >500 мс.•Тяжелая печеночная недостаточность.•Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).•Дети и подростки в возрасте до 18 лет.ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:профиль безопасности дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки для пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий был установлен в 5 плацебо-контролируемых исследованиях. В них были рандомизированы и получили лечение всего 6285 пациентов, 3282 из которых принимали дронедарон по 400 мг 2 раза в сутки, а 2875 — плацебо.Среднее время терапии в этих исследованиях составило 13 мес. В исследовании ATHENA максимальная продолжительность периода дальнейшего наблюдения составила 30 мес.Оценка зависимости частоты возникновения любых побочных эффектов и серьезных побочных эффектов, вызванных лечением, от таких факторов, как пол и возраст, показала зависимость от пола (женский пол).Во время клинических исследований преждевременное прекращение лечения ввиду развития побочных реакций было необходимо у 11,8% пациентов, получавших дронедарон, и 7,7% пациентов группы плацебо. Наиболее частой причиной прекращения терапии препаратом Мультак были желудочно-кишечные нарушения (3,2% пациентов против 1,8% в группе плацебо).Во всех 5 исследованиях при применении дронедарона по 400 мг 2 раза в сутки чаще всего отмечали такие побочные эффекты, как диарея, тошнота, рвота, утомляемость и астения.В таблице 1 представлены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий при применении дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки, классифицированные по системам органов и снижению частоты возникновения.Частота возникновения определена как: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).В пределах каждой группы по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их тяжести.Системы органов Очень часто (>1/10) Часто (от >1/100, до <1/10) Нечасто (от >1/1 000, до <1/100) Редко (от >1/10 000, до <1/1 000)Сердечно-сосудистая система Брадикардия Нервная система Дисгевзия АгевзияЖКТ ДиареяРвотаТошнотаБоль в животеДиспепсия Кожа и подкожная ткань Высыпания (включая генерализованные, макулярные, макуло-папулярные)Зуд Эритема (включая эритематозные высыпания)ЭкземаРеакции светочувствительностиДерматит (включая аллергический) Общие нарушения и реакции в месте введения УтомляемостьАстения Обследования Повышение уровня креатинина в плазме крови*Удлинение интервала QTc# Базетта *Повышенный уровень креатинина в плазме крови >10% через 5 дней после начала лечения.#Удлинение интервала QTc, рассчитанного по формуле Базетта (>450 мс у мужчин и >470 мс у женщин).ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:Пациенты со стабильной сердечной недостаточностью класса III согласно классификации NYHA или фракцией выброса левого желудочка <35%В связи с наличием необъясненных результатов исследования ANDROMEDA применение дронедарона у пациентов с нестабильной сердечной недостаточностью класса III и IV согласно классификации NYHA противопоказано.В связи с ограниченным опытом применения препарата у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью, у которых недавно (1–3 мес назад) была сердечная недостаточность класса III согласно классификации NYHA или фракция выброса левого желудочка <35%, применение лекарственного средства Мультак не рекомендуют.Меры при повышении уровня креатинина в плазме кровиРекомендуют контроль уровня креатинина в плазме крови через 7 дней после начала приема дронедарона. Повышение уровня креатинина в плазме крови отмечали у пациентов и здоровых лиц, получавших дронедарон 400 мг 2 раза в сутки. Такое повышение отмечают вскоре после начала лечения, которое достигает стабильного значения через 7 дней. При креатининемии эту величину следует считать новым исходным уровнем, принимая во внимание то, что креатининемию можно ожидать во время приема дронедарона. Увеличение выраженности креатининемии не обязательно должно быть причиной прекращения лечения ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II.Пациенты с почечной недостаточностьюМультак противопоказан для применения у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин.Нарушение баланса электролитовПоскольку антиаритмические средства могут быть неэффективными или даже вызвать аритмию у пациентов с гипокалиемией, необходимо провести коррекцию любой гипокалиемии или гипомагниемии перед началом и во время терапии дронедароном.Удлинение интервала QTФармакологическое действие дронедарона может быть причиной умеренной (около 10 мс) пролонгации интервала QTc, рассчитанного по формуле Базетта, связанной с удлинением периода реполяризации. Такие изменения связаны с терапевтическим эффектом дронедарона и не является проявлением токсичности. Во время лечения рекомендуют осуществлять наблюдение, включая проведение ЭКГ. Если интервал QTc Базетта составляет >500 мс, применение дронедарона необходимо прекратить.Как свидетельствует клинический опыт, дронедарон обладает незначительным проаритмогенным действием. Снижение количества летальных исходов от аритмий отмечено в исследовании ATHENA.Однако могут отмечать проаритмогенные эффекты в определенных ситуациях, в частности при одновременном применении с препаратами, способствующими возникновению аритмии и/или нарушении баланса электролитов.Пациенты с непереносимостью галактозыИз-за содержащейся в препарате лактозы в качестве вспомогательного вещества, пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.ВзаимодействияТакие сильнодействующие индукторы CYP 3A4, как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой не рекомендуют применять одновременно с дронедароном.Назначение дронедарона пациентам, принимающим дигоксин, приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и потому увеличивает выраженность симптомов и признаков, связанных с токсическим действием дигоксина. Рекомендуют осуществлять клинический, ЭКГ и лабораторный мониторинг, а также снизить дозу дигоксина в 2 раза. Также возможен взаимоусиливающий эффект на ЧСС и AV-проводимость. При одновременном применении блокаторов β-адренорецепторов или антагонистов кальция с угнетающим действием на синусный и AV-узлы необходимо соблюдать осторожность. Применение лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые повышают только после оценки ЭКГ. У пациентов, которые на начало применения дронедарона уже принимают антагонисты кальция или блокаторы β-адренорецепторов, следует контролировать ЭКГ и при необходимости корригировать дозы.С осторожностью следует применять статины. Применение статинов необходимо начинать с низкой начальной дозы с переходом на поддерживающую дозу, за состоянием пациента следует наблюдать на предмет возникновения клинических признаков мышечной токсичности.Пациентов необходимо предупреждать об избежании употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приема дронедарона.Дети. Опыт применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует, поэтому Мультак не рекомендуют применять у этой группы пациентов.Период беременности и кормления грудьюБеременность.Надлежащих данных относительно применения дронедарона в период беременности нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность (тератогенное действие у крыс). Применение дронедарона в период беременности не рекомендуют.Женщины репродуктивного возраста во время лечения препаратом Мультак должны применять эффективные методы контрацепции.Период кормления грудью.Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко человека.Исследования выявили, что дронедарон и его метаболиты проникают в грудное молоко животных. Решение о том, продолжать/прекращать кормление грудью или продолжать/прекращать лечение препаратом Мультак необходимо принимать с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от лечения препаратом Мультак для женщины.Фертильность. В исследованиях на животных дронедарон не влиял на фертильность.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.Не было проведено никаких исследований относительно изучения влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами.ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:метаболизм дронедарона происходит в основном с помощью CYP 3A4. Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4 и слабым ингибитором CYP 2D6. Поэтому ингибиторы и индукторы CYP 3A4 потенциально могут взаимодействовать с дронедароном, а дронедарон может потенциально взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами CYP 3A4 и CYP 2D6. Он также может подавлять транспорт P-гликопротеинов. Дронедарон не обладает способностью существенно ингибировать CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.Можно ожидать потенциального фармакодинамического взаимодействия с блокаторами β-адренорецепторов, антагонистами кальция и дигиталисом.В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, одновременно получали различные препараты, в частности, блокаторы β-адренорецепторов, дигиталис, антагонисты кальция (включая те, действие которых направлено на замедление ЧСС), статины и пероральные антикоагулянты.Лекарственные средства, вызывающие двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардиюЛекарственные средства, вызывающие двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию, например, фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, определенные макролиды для перорального применения, терфенадин и антиаритмические средства класса I и III противопоказаны для одновременного применения с дронедароном, поскольку существует потенциальный риск проаритмогенного эффекта. С осторожностью следует применять одновременно с блокаторами β-адренорецепторов и дигоксином.Влияние других лекарственных средств на действие препарата МультакСильные ингибиторы CYP 3A4Многократное введение кетоконазола по 200 мг ежедневно вызывало усиление действия дронедарона в 17 раз. Поэтому противопоказано одновременное применение кетоконазола, равно как и других сильных ингибиторов CYP 3A4, например, итраконазола, вориконазола, ритонавира, телитромицина, кларитромицина, циклоспорина, нефазодона.Умеренные/слабые ингибиторы CYP 3A4: антагонисты кальцияАнтагонисты кальция являются субстратами и/или умеренными ингибиторами CYP 3A4. Кроме того, антагонисты кальция, которые способны снижать ЧСС, потенциально могут взаимодействовать с дронедароном с фармакологической точки зрения.Многократное введение дилтиазема (по 240 мг 2 раза в сутки), верапамила (по 240 мг 1 раз в сутки) и нифедипина (по 20 мг 2 раза в сутки) вызывало увеличение выраженности действия дронедарона в 1,7; 1,4 и 1,2 раза соответственно. Выраженность действия антагонистов кальция также увеличивается под влиянием дронедарона (в дозе 400 мг 2 раза в сутки): действие верапамила усиливается в 1,4 раза и нисолдипина — в 1,5 раза. В проведенных клинических исследованиях 13% пациентов получали одновременно антагонисты кальция и дронедарон, повышения риска возникновения артериальной гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности не отмечали.В целом, принимая во внимание фармакокинетическое и возможное фармакодинамическое взаимодействие, антагонисты кальция, оказывающие угнетающее влияние на синусный и AV-узлы, в частности верапамил и дилтиазем, необходимо с осторожностью применять одновременно с дронедароном. Применение этих лекарственных средств должно начинаться с низких доз с дальнейшей титрацией дозы под контролем ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарона уже принимают антагонисты кальция, следует проводить ЭКГ и, при необходимости, корригировать дозы антагониста кальция.Другие ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия, такие как эритромицин, также могут усиливать действие дронедарона.Индукторы CYP 3A4Рифампицин (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) снижает высвобождение дронедарона на 80%, при этом не влияет на высвобождение его активных метаболитов. Таким образом, одновременное применение рифампицина и других сильных индукторов CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой, не рекомендуют, поскольку они уменьшают высвобождение дронедарона.Влияние препарата Мультак на действие других лекарственных средствВзаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью CYP 3A4•СтатиныДронедарон может увеличивать высвобождение статинов, которые являются субстратами CYP 3A4 и/или субстратами P-гликопротеина. Дронедарон (по 400 мг 2 раза в сутки) усиливал высвобождение симвастатина и кислоты симвастатина в 4 и 2 раза соответственно. Можно ожидать, что дронедарон также может увеличивать высвобождение ловастатина и аторвастатина в такой же мере, как и симвастатиновой кислоты. Взаимодействие дронедарона со статинами, которые переносятся ОАТР-С, такими как флувастатин и розувастатин, не изучали. В клинических исследованиях не получены свидетельства о негативных влияниях с точки зрения безопасности при приеме дронедарона одновременно со статинами, метаболизирующимися с помощью CYP 3A4.Поскольку применение статинов в высоких дозах повышает риск развития миопатии, одновременное применение статинов необходимо проводить с осторожностью, а за состоянием пациентов следует наблюдать на предмет возникновения клинических признаков мышечной токсичности.•Антагонисты кальцияВзаимодействие дронедарона с антагонистами кальция описано выше.•Сиролимус, такролимусДронедарон может повышать концентрацию такролимуса и сиролимуса в плазме крови. При одновременном применении с дронедароном рекомендуют контролировать плазменные концентрации и соответственно корригировать дозу.•Пероральные контрацептивыУ здоровых добровольцев, принимавших дронедарон (по 800 мг 2 раза в сутки) одновременно с пероральными контрацептивами, снижения уровня этинилэстрадиола и левоноргестрела не отмечали.Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью CYP 2D6: блокаторы β-адренорецепторов, антидепрессанты•Блокаторы β-адренорецепторовПод действием дронедарона может усиливаться действие блокаторов β-адренорецепторов, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6. Кроме того, блокаторы β-адренорецепторов потенциально могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Дронедарон в дозе 800 мг/сут увеличивал влияние метопролола в 1,6 раза и пропранолола в 1,3 раза (это намного меньше тех 6-кратных отличий, отмеченных для веществ с учетом того, зависит ли их метаболизм от CYP 2D6 большей или меньшей степенью). В клинических исследованиях брадикардию чаще отмечали при применении дронедарона в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов.Принимая во внимание фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие, блокаторы β-адренорецепторов необходимо применять с осторожностью в сочетании с дронедароном. Эти лекарственные средства следует начинать применять в низких дозах, которые повышают только после оценки ЭКГ. У пациентов, которые на начало применения дронедарона уже принимают блокаторы β-адренорецепторов, следует проводить ЭКГ, при необходимости — корригировать дозу блокатора β-адренорецепторов.•АнтидепрессантыПоскольку дронедарон является слабым ингибитором CYP 2D6 у человека, можно ожидать, что он в определенной степени будет влиять на действие антидепрессантов, метаболизм которых происходит при участии CYP 2D6.Взаимодействие с субстратом P-gpДигоксинДронедарон (по 400 мг 2 раза в сутки) усиливает действие дигоксина в 2,5 раза, ингибируя переносчика P-gp. Кроме того, возможно взаимодействие дигиталиса с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Также возможен взаимоусиливающий эффект на ЧСС и AV-проводимость. В рамках клинических испытаний отмечали повышенные уровни дигиталиса и/или нарушения со стороны ЖКТ, которые указывали на токсическое действие дигиталиса, когда дронедарон применяли одновременно с дигиталисом.Дозу дигоксина необходимо снижать приблизительно на 50%, осуществлять тщательный мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови, а также рекомендуют осуществлять клинический и ЭКГ-мониторинг.Взаимодействие с варфарином и лозартаном (субстраты CYP 2C9)Дронедарон (600 мг 2 раза в сутки) повышал уровень S-варфарина в 1,2 раза и не менял уровень R-варфарина, а также увеличивал международное нормализованное соотношение только в 1,07 раза.Взаимодействия между дронедароном и лозартаном не выявлено, взаимодействия между дронедароном и другими антагонистами рецепторов ангиотензина II не ожидают.Взаимодействие с теофоллином (субстрат CYP 1A2)Дронедарон в дозе 400 мг 2 раза в сутки не увеличивал высвобождение теофиллина.ДругиеПантопразол (40 мг 1 раз в сутки), который повышает уровень pH желудка без влияния на цитохром P450, существенно не изменяет фармакокинетику дронедарона.Сок грейпфрута (ингибитор CYP 3A4)Многократное употребление грейпфрутового сока по 300 мл 3 раза в сутки ежедневно втрое увеличивает экспозицию дронедарона. Поэтому пациентов необходимо предостерегать от употребления напитков, содержащих сок грейпфрута, во время лечения дронедароном.ПЕРЕДОЗИРОВКА:неизвестно, выводится ли дронедарон и/или его метаболиты путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).Специфического антидота нет. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим.Хранить в недоступном для детей месте.Срок годностиЗ года.Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.Условия отпуска из аптекПо рецепту.Владелец регистрационного удостоверенияСанофи-Авентнс174, авеню де Франс F-75013, Париж, ФранцияПроизводительСанофи Вннтроп Индустрия1, рю де ла Вьерж Амбарес э Лаграв F-33565 Карбон Бланк Седекс, ФранцияПретензии потребителей направлять по адресу в России:115035, г. Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2Телефон: (495) 721-14-00. Факс: (495) 721-14-11.