раствора для инфузий 100 мг/мл 10 мл, флаконы (1) - пачки картонные
Регистрационный номер    П N015225/01
Дата регистрации    07.10.2008
НД    НД 42-9200-03
2.Упаковка    раствор для инъекций 10 мг/мл 5 мл, флаконы (1) - пачки картонные
Регистрационный номер    П N015225/03
Дата регистрации    07.10.2008
НД    НД 42-5300-03
3.Упаковка    таблетки 10 мг 50 шт., флаконы полипропиленовые (1) - пачки картонные
Регистрационный номер    П N015225/02
Дата регистрации    07.10.2008
НД    НД 42-2202-03
4.Упаковка    концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/мл 50 мл, флаконы (1) - пачки картонные
Регистрационный номер    П N015225/01
Дата регистрации    07.10.2008
НД    НД 42-9200-03
5.Упаковка    раствор для инъекций 10 мг/мл 1 мл, флаконы (1) - пачки картонные
Регистрационный номер    П N015225/03
Дата регистрации    07.10.2008
НД    НД 42-5300-03
6.Упаковка    концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/мл 5 мл, флаконы (1) - пачки картонные
Регистрационный номер    П N015225/01
Дата регистрации    07.10.2008
НД    НД 42-9200-03


ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ
(METHOTREXATE-EBEWE)

Регистрационный номер:                        
П №015225/01, П №015225/02, П №015225/03

Торговое название препарата:               
Метотрексат-Эбеве

Международное непатентованное название:
Метотрексат

Лекарственная форма:    
раствор для инъекций; концентрат для приготовления раствора для инфузий; таблетки.

СОСТАВ

1 мл раствора для инъекций содержит;Активное вещество: метотрексат 10 мгВспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций

1 мл раствора для инфузий содержит:Активное вещество: метотрексат Ж) мгВспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций

1 таблетка содержит:Активное вещество: метотрексат 2.5 мг, 5 мг или 10 мгВспомогательные  вещества:   лактоза, крахмал,  целлюлоза микрокристаллическая,  кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

ОПИСАНИЕ

Раствор для инъекций: прозрачный раствор желтого цвета свободный от механических включений.

Концентрированный раствор для инфузий: прозрачный раствор желтого цвета свободный от механических включений.

Таблетки по 2,5 мг: круглые таблетки светло-желтого цвета с крестообразной разделительной бороздкой с одной стороны с возможными вкраплениями  от желтого до  оранжевого или  беловатого цвета.

Таблетки по 5 мг: круглые таблетки светло-желтого цвета с разделительной  бороздкой с одной стороны с возможными вкраплениями от желтого до оранжевого  или  беловатого цвета.

Таблетки по 10 мг: круглые таблетки светло-желтого цвета с разделительной  бороздкой с одной стороны с возможными вкраплениями от желтого до оранжевого или беловатого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код АТХ: L01BA01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает  иммуносупрессивными свойствами.

Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м всасывается хорошо, средняя биодоступность – 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м (полагают, вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения максимальной концентрации (Сmax) – 1-2 ч при пероральном и 30-60 мин – при в/м введении. Пища замедляет всасывание и снижает Сmax. Связь с белками плазмы – около 50%.

При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются  высокие  концентрации). Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть – в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически  активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч., а в конечной фазе (которая является продолжительной) – 3-10 ч. при использовании обычных доз и 8-15 ч – при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

 Выводится преимущественно почками в неизмененном виде  путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до  10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

трофобластические опухоли
острые лейкозы (лимфобластный и миелобластный  варианты);
нейролейкемии;
неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркомы
рак молочной железы, плоскоклеточный  рак головы и шеи. рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
грибовидный микоз (далеко  зашедшие  стадии);
тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная  волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту' препарата.
Беременность и кормление грудью.
Выраженная анемия,  лейкопения; нейтропения, тромбоцитопения, почечная или печеночная недостаточность, ветряная  оспа (в т.ч. недавно перенесенная), опоясывающий лишай и  др. инфекционные заболевания.
С осторожностью: асцит, выпот в плевральную полость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, обезвоживание, подагра или нефролитиаз в анамнезе, ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Таблетки Метотрексата-Эбеве принимают внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

Применяют следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли:

15-30 мг внутрь или внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

Солидные опухоли:

в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю.
Лейкозы и лимфомы: 200 - 500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

Нейролейкемия: 

12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг; детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям в возрасте 3  лет и старше - 12 мг.  Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости, в объеме приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

Высокодозная терапия: 

от 2 до 15 г/м2в виде 4-6 часовой внутривенной инфузии с интервалом в 1-5 недель с  обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 часа после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 часов в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 часов (см. Инструкцию по применению кальция фолината).

Ревматоидный артрит:

начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю,  которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или внутрь, или по  2,5 мг через каждые 12 часов (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

Псориаз:

внутрь, внутримышечно или внутривенно струйно в дозах от 10-25 мг в неделю. Дозу обычно  наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный микоз:

внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю  или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2,5 мг в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны органов кроветворения:

лейкопения, нейтропения, лимфопения  (особенно  Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы:

анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко –  энтерит, диарея, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта. В  отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) – нарушение функции печени, повышение  активности «печеночных» трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени; некроз печени,  жировая дистрофия печени; панкреатит.

Со стороны нервной системы: 

энцефалопатия, особенно при введении  многократных доз интратекально, а также у больных, которые получали лучевую терапию на область черепа. Также имеются  сообщения  об  утомлении,  слабости,  спутанности  сознания,  атаксии,  треморе, раздраженности, судорогах и коме. Острые побочные  явления, вызванные интратекальным введением метотрексата, могут включать головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез.

Со стороны мочевыделительной системы:

цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).

Со стороны репродуктивной системы:

нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, изменение фертильности, тератогенные эффекты.

Со стороны кожи и кожных придатков:

кожная  эритема и/или сыпь, алопеция (редко), повышенная фоточувствительность, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, образование волдырей, фолликулит.

Аллергические реакции:

лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Со стороны органов чувств:

конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы:

редко – интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Прочие:

иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным  заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

При случайной передозировке Метотрексата рекомендуется использовать  специфический антидот – кальция фолинат. Введение Кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого  часа, в дозе, равной или превышающей  дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения  преципитации метотрексата и/или  его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести  повторные  люмбальные пункции для  обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Одновременное применение высоких доз метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая  аспирин и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен, токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких  дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при  лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано.

Одновременное использование сульфаниламидов,  производных сульфонилмочевины. фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробеницида, пириметамина или триметоприма; ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в  ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления  нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды; азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности.

Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую  кислоту  или ее производные, могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к  развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

УПРАВЛЕНИЕ ТРАНСПОРТНЫМ СРЕДСТВОМ

Побочные эффекты, обусловленные приемом метотрексата, могут отрицательно повлиять на управление автотранспортным средством.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Лекарственные формы, содержащие консерванты, в частности  бензиновый спирт, запрещается использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за больным для раннего выявления первых признаков токсических реакций.

Высокодозная терапия должна проводиться только опытными химиотерапевтами, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах, необходимо следить за рН мочи: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл  изотонического раствора хлорида натрия накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и  высоких дозах необходимо сочетать с усиленной гидратацией до 2 л жидкости в сутки.

Введение метотрексата в дозе 2 г/м2 и выше осуществляют под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 часа после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза метотрексат назначают только больным с тяжелой формой болезни, не поддающейся лечению другими видами терапии.

Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю), определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов, проведение печеночных и почечных функциональных тестов.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо  прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника.

У больных с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому, у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью, с применением сниженных доз.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Форма выпуска

Раствор для инъекций во флаконах по 10 мг/1 мл и 50 мг/5 мл или концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 500 мг/5 мл, 1000 мг/10 мл и 5000 мг/50 мл. По 1 флакону в картонной пачке с прилагаемой инструкцией по применению.

Таблетки по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. По 50 таблеток в белых полипропиленовых флаконах с прилагаемой инструкцией по применению.

Условия хранения

Список Б.

Раствор для инъекций и концентрат  для  приготовления  раствора  для  инфузий: в защищенном от света месте при температуре 15 - 25°С.

Таблетки: в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности
3 года.
Не применять по  истечении  срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту  врача.

Производитель:

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг. КГ