увеличения ЧСС, снижает продукцию альдостерона, ОПСС, давление в легочных капиллярах, сопротивление в легочных сосудах, не изменяет скорость клубочковой фильтрации, усиливает коронарный кровоток. При длительном применении уменьшает гипертрофию миокарда у больных артериальной гипертензией, снижает частоту аритмий при реперфузии миокарда, улучшает кровообращение ишеминизированного миокарда. Кардиопротекторное действие обусловлено влиянием на синтез Pg, индукцией образования оксида азота в эндотелиоцитах. Cнижает агрегацию тромбоцитов. Начало гипотензивного действия - через 1.5 ч после приема внутрь, максимальный эффект - через 5-9 ч, продолжительность действия - 24 ч. Прекращение лечения не сопровождается синдромом «отмены».Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, нарушает реабсорбцию Na+, Cl-, K+, Mg2+, воды в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение Ca2+, мочевой кислоты. Гипотензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 нед.Рамиприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Рамиприл уменьшает потерю K+, вызываемую приемом гидрохлоротиазида.ФармакокинетикаФармакокинетика рамиприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении.Показания к применениюАртериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).ПротивопоказанияРамиприл: гиперчувствительность, ангионевротический отек (в анамнезе, в т.ч. связанный с приемом др. ингибиторов АПФ), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почек, гемодиализ, ХПН (KK менее 20 мл/мин), гемодинамически значимый аортальный или митральный стеноз (риск снижения АД с последующим нарушением функции почек), ГОКМП, первичный гиперальдостеронизм, гемодиализ с использованием диализных мембран AN69, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет).Гидрохлоротиазид: гиперчувствительность, подагра, тяжелый сахарный диабет, ХПН (КК менее 20-30 мл/мин, анурия), рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; беременность (I триместр), период лактации.С осторожностьюРамиприл: тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма, ХСН IV ст., декомпенсированное «легочное сердце», почечная и/или печеночная недостаточность, гиперкалиемия, гипонатриемия (в т.ч. на фоне диуретиков и диеты с ограничением соли), состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани, сахарный диабет, угнетение костномозгового кровообращения, пожилой возраст.Гидрохлоротиазид: гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, ИБС, цирроз печени, пожилой возраст.Режим дозированияВнутрь, дозу подбирают индивидуально, по 1 таблетке (2.5 мг/12.5 мг) в сутки, при необходимости по 1 таблетке (5 мг/25 мг) в сутки.При ХПН легкой или умеренной степени (KK более 30 мл/мин) рекомендуется обычная доза препарата.Побочное действиеРамиприл: cо стороны CCC - снижение АД, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс, тахикардия; редко - аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда.Со стороны мочеполовой системы: развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, протеинурия, уменьшение диуреза, снижение либидо.Со стороны ЦНС: ишемия головного мозга, инсульт, головокружение, головная боль, слабость, сонливость, парестезии, нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, эмоциональная лабильность, при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, обморок.Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушения вкуса («металлический» привкус во рту), обоняния, зрения, слуха (в т.ч. шум в ушах).Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запор, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, глоссит.Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхоспазм, одышка, ринорея, ринит, синусит, бронхит.Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация; ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани; эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка, серозит, онихолизис, васкулит, миозит, миалгия, артралгия, артрит, эозинофилия.Со стороны органов кроветворения: эритропения, снижение Hb, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия. Влияние на плод: снижение АД, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гиперазотемия,повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, появление антинуклеарных антител.Прочие: судороги, алопеция, гипертермия, повышенное потоотделение. Гидрохлоротиазид: со стороны водно-электролитного обмена - гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз (сухость во рту, жажда, аритмия, изменение настроения и психики, судороги или боли в мышцах, тошнота, рвота, слабость, печеночная энцефалопатия или печеночная кома), гипонатриемия (спутанность сознания, судороги, апатия, замедление процесса мышления, усталость, раздражительность), гипомагниемия (аритмии).Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая и апластическая анемии, лейкопения.Со стороны ССС: аритмия, ортостатическая гипотензия, тахикардия.Со стороны пищеварительной системы: холецистит, панкреатит, желтуха, сиаладенит, анорексия, боли в эпигастрии, диарея, запор.Со стороны обмена веществ: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, обострение подагры.Аллергические реакции: кожная сыпь, пурпура, некротизирующий васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (пневмонит, некардиогенный отек легкого), фотосенсибилизация, анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок).ПередозировкаСимптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор, сухость во рту, слабость, сонливость.Лечение: больному необходимо придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами; промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата (желательно в течение первых 30 мин после приема препарата). При снижении АД - в/в введение катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии - применение пейсмекера. Не выводится путем гемодиализа.ВзаимодействиеРамиприл усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС. Прием соленой пищи снижает гипотензивный эффект рамиприла.Одновременное применение рамиприла с др. ЛС, снижающими АД (диуретики, нитраты, трициклические антидепрессанты, общие анестетики) усиливает гипотензивный эффект рамиприла.Назначение рамиприла с препаратами K+ или с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен) – риск развития гиперкалиемии.Вазопрессорные симпатомиметики (эпинефрин, норэпинефрин) снижают гипотензивный эффект рамиприла. Применение рамиприла с аллопуринолом, иммунодепрессантами, ГКС, прокаинамидом, цитостатиками повышает – риск гематотоксичности.Рамиприл снижает экскрецию Li+, повышая риск развития его токсических эффектов.Ингибиторы АПФ усиливают эффект гипогликемических ЛС (инсулина, производных сульфонилмочевины), что может привести к гипогликемии. НПВП (АСК и индометацин) ослабляют гипотензивный эффект рамиприла.Применение рамиприла с гепарином может вызвать гиперкалиемию.Гидрохлоротиазид повышает токсичность гликозидов наперстянки вследствие гипокалиемии и гипомагниемии.ЛС, в высокой степени связывающиеся с белками (непрямые антикоагулянты, клофибрат, НПВП) усиливают диуретический эффект гидрохлоротиазида.Гипотензивный эффект гидрохлоротиазида усиливают вазодилататоры, бета-адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол.Гидрохлоротиазид усиливает нейротоксичность салицилатов, кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов Li+, эффект периферических миорелаксантов.Гидрохлоротиазид ослабляет действие пероральных гипогликемических ЛС, норэпинефрина, эпинефрина, противоподагрических ЛС, пероральных контрацептивов, снижает выведение хинидина. При одновременном приеме метилдопы и гидрохлоротиазида возможно развитие гемолиза. Колестирамин снижает абсорбцию гидрохлоротиазида.Особые указанияВ начале лечения рамиприлом необходимо оценить функцию почек и контролировать ее во время лечения, особенно у пациентов с ХПН, поражением почечных сосудов (стенозом почечных артерий, стенозом артерий единственной почки), ХСН.При лечении рамиприлом у пациентов с ХПН (особенно при одновременном лечении диуретиками) может повышаться концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови. В этом случае дозу рамиприла уменьшают или отменяют препарат. У пациентов с ХПН повышен риск развития гиперкалиемии.При печеночной недостаточности вследствие снижения активности «печеночных» ферментов, может быть замедлен метаболизм рамиприла и образование активного метаболита. Необходимо с осторожностью назначать рамиприл пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете (риск выраженного снижения АД). У больных со сниженным ОЦК (при терапии диуретиками, проведении диализа, диарее и рвоте) возможно развитие симптоматической гипотензии.При транзиторной артериальной гипотензии лечение продолжают после стабилизации АД. При повторном выраженном снижении АД дозу рамиприла следует уменьшить или отменить препарат.Риск гиперчувствительности и анафилактоидных реакций повышается при применении ингибиторов АПФ у больных, находящихся на гемодиализе с использованием диализных мембран AN69. Сходные реакции были выявлены при аферезе ЛПНП с помощью декстран сульфата, поэтому при лечении ингибиторами АПФ следует избегать использования данного метода.При совместном применении с др. ЛС, снижающими АД во время проведения общей анестезии рамиприл может вызвать блокаду образования ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Выраженное снижение АД может быть скорректировано увеличением объема плазмы крови.Во время лечения ингибиторами АПФ необходим контроль показателей периферической крови для выявления возможной нейтропении/агранулоцитоза. Более частый контроль рекомендуется при ХПН, заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия), одновременном приеме гематотоксичных ЛС. Подсчет форменных элементов крови необходим при возникновении клинических признаков нейтропении/агранулоцитоза и повышенной кровоточивости. При лечении рамиприлом риск гиперкалиемии повышается при ХСН, одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен).Использование ингибиторов АПФ во время десенсибилизирующей терапии к осиному или пчелиному яду может вызвать анафилактоидные реакции (выраженное снижение АД, одышка, рвота, кожная сыпь) опасные для жизни. В этом случае ингибиторы АПФ необходимо заменить гипотензивными препаратами др. групп. При лечении гидрохлоротиазидом для профилактики дефицита К+ и Mg2+ назначают калийсберегающие диуретики, соли К+ и Mg2+. Необходим регулярный контроль концентрации в плазме K+, глюкозы, мочевой кислоты, липидов и креатинина.В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.