введения в гражданский оборот:


бессрочный


Торговое наименование
лекарственного препарата:


Вальцит®


Международное непатентованное или химическое наименование:


Валганцикловир

Лекарственная форма
Дозировка
Срок годности
Условия хранения
Упаковки
таблетки покрытые пленочной оболочкой
450 мг
3 года
При температуре не выше 30 град.

60 шт. - флаконы полиэтиленовые - пачки картонные-
60 шт. - флаконы полиэтиленовые - пачки картонные - коробки картонные- In-Bulk

№ п/п
Стадия производства
Производитель
Адрес производителя
Страна
1
Производитель (готовой ЛФ)
Патеон Инкорпорэйтед
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
Канада
2
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)
Патеон Инкорпорэйтед
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
Канада
3
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Закрытое акционерное общество "ОРТАТ" (ЗАО "ОРТАТ")
157092, Костромская область, Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново
Россия
4
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland
Швейцария
5
Выпускающий контроль качества
Закрытое акционерное общество "ОРТАТ" (ЗАО "ОРТАТ")
157092, Костромская область, Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново
Россия
6
Выпускающий контроль качества
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд
Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland
Швейцария
Фармако-терапевтическая группа противовирусное средство

Код АТХ
АТХ
J05AB14
Валганцикловир
Вальцит® (Valcyte®)
Действующее веществоВалганцикловир

Лекарственная форма:  

таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: валганцикловир - 450 мг (в виде валганцикловира гидрохлорида - 496.3 мг);

вспомогательные вещества: повидон К30 - 23.90 мг, кросповидон - 23.90 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 47.80 мг, стеариновая кислота - 6.00 мг;

оболочка:18.00 мг (гипромеллоза 2910-3 сП, гипромеллоза 2910-6 сП, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид красный (Е172), полисорбат 80); допускает­ся использование готовой смеси Opadry Pink 15В24005.

Описание:

Двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "VGC" на одной стороне таблетки и "450" на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное средство
АТХ:  

J.05.A.B.14   Валганцикловир

J.05.A.B   Нуклеозиды и нуклеотиды
Фармакодинамика:

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, по­сле приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чув­ствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцик­ловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикло- виртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) вклю­чение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), находится в диапазоне от 0.08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3.5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит® был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения препаратом Вальцит®.

Эффективность

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом. Препарат Вальцит® продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в ин­дукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром. Применение препарата Вальцит® позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессиро­вания ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в те­чение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высо­ким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (Б+)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 12.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® (900 мг в сутки), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза в сутки) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного пе­риода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29.7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг препарата Вальцит® до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровож­далось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг препарата Вальцит® до 100-го дня после трансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98.2% в группе пациен­тов, получавших препарат Вальцит® до 100-го дня, и 98.1% в группе пациентов, получав­ших препарат Вальцит® до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, под­твержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17.2% в группе пациентов, полу­чавших валганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов, получавших валган- цикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК- полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать пе­рекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным ме­ханизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскар- нету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лей­коцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1)отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);

2)отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6.9%.

Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттранс­плантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравне­нию с 4/58 [7%]).

Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и по­стоянного вирусовыделения в период терапии.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность ганцикловира доказана в исследованиях на мышах. Валганцикловир, как и ганцикловир, является потенциальным канцерогеном.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мы­шей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих.

Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной ток­сичности (см. раздел "Особые указания"), У животных ганцикловир нарушает фертиль­ность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать спермато­генез у человека.
Данные, полученные в модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил нена­сыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.
Фармакокинетика:

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом и после транс­плантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перо­рального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно- кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образовани­ем ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикло- вира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC24) и мак­симальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганциклови­ра в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Ес­ли валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC24 (примерно на 30%), так и средний показатель Сmах (при­мерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат Вальцит® рекомендуется прини­мать во время еды (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валган­цикловира с белками плазмы не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0.680±0.161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изо­топом ганцикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал 1 -2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующего­ся из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в тер­минальной фазе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется кор­рекция дозы (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ приме­нения и дозы" и раздел "Особые указания").

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику ганцикловира, образующегося из валганцикловира, изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира, об­разующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Показания:

    Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых больных СПИДом.
    Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и де­тей старше 16 лет из группы риска.

Противопоказания:

    Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компонен­ту препарата. Из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валган­цикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам. Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел "Особые ука­зания").
    Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.
    Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солид­ных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).
    Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых больных СПИДом).

С осторожностью:

Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).
Беременность и лактация:

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не про­водились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свой­ства").

Во время лечения препаратом Вальцит® женщинам детородного возраста следует реко­мендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется ис­пользовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармаколо­гические свойства" и раздел "Особые указания").

Безопасность применения препарата Вальцит® при беременности у человека не установ­лена. При беременности назначения препарата Вальцит® следует избегать, за исключени­ем случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдыва­ет возможный риск для плода.

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное разви­тие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким об­разом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Способ применения и дозы:

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму до­зирования.

Стандартный режим дозирования

Препарат Вальцит® следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы "Всасыва­ние" и "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свой­ства"). Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образовани­ем ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема таблеток препарата Вальцит® в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира (см. разделы "Особые указания" и "Передозировка").

Терапия ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У больных с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Вальцит со­ставляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индук­ционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел "Особые указания").

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ- ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. подраздел "Индукционная терапия ЦМВ-ретинита" раздела "Способ применения и дозы").

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

Больным, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода. Больным, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать те­рапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня посттранспланта­ционного периода.

Особые указания по дозированию

Больные с почечной недостаточностью

Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке кро­ви или клиренса креатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависи­мости от клиренса креатинина, как это показано в таблице, представленной ниже (см. подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свойства" и раздел "Особые указания").

Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыво­ротке крови по следующей формуле:

для мужчин =(140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг])/(72) х (0.011 х концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л])


для женщин = 0.85 х показатель для мужчин


Клиренс креатинина (мл/мин)


Доза для индукционной терапии


Доза для поддерживающей терапии/профилактики


?60


900 мг 2 раза в сутки


900 мг 1 раз в сутки


40-59


450 мг 2 раза в сутки


450 мг 1 раз в сутки


25-39


450 мг 1 раз в сутки


450 мг каждые 2 дня


10-24


450 мг каждые 2 дня


450 мг 2 раза в неделю


5% па­циентов с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации органов в

клинических исследова­ниях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром.


Системы организма/

описание НЯ


Пациенты с ЦМВ- ретинитом

 


Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода


Валганцикловир

(п=370)


Валганцикловир

(п=244)


Ганцикловир перорально

(п=126)


%


%


%


Со стороны пищеварительной системы


Диарея


38


30


29


Тошнота


25


23


23


Рвота


20


16


14


Боли в животе


13


14


14


Запор


6


20


20


Боли в верхних отделах живота


6


9


6


Диспепсия


4


12

10


 

 

 

Вздутие живота


2


6


6


Асцит


-


9


6


Нарушение функции печени


3


9


11


Со стороны организма в целом


Лихорадка


26


13


14


Утомляемость


20


13


15


Отеки нижних конечностей


5


21


16


Боли


3


5


7


Отеки


1


11


9


Периферические отеки


1


6


7


Слабость


4


6


6


Со стороны крови и лимфатической системы


Нейтропения


24


8


3


Анемия


22


12


15


Тромбоцитопения


5


5


5


Лейкопения


4


14


7


Инфекционные осложнения


Кандидоз слизистой оболочки полости рта


20


3


3


Фарингит/ назофарингит


12


4


8


Синусит


10


3


-


Инфекции верхних дыхательных путей


9


7


7


Грипп


9


-


-


Пневмония


7


4


2


Бронхит


6


-


1


Пневмоцистная пнев­мония


6


 

 

 

 

Инфекции мочевыво­дящих путей


5


11


9


Со стороны нервной системы


Головная боль


18


22


27


Бессонница


14


20


16


Периферическая нейропатия


7


1


1


Парестезии


6


5


5


Тремор


2


28


25


Головокружение (кро­ме вертиго)


9


10


6


Депрессия


9


7


6


Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки


Дерматит


18


4


5


Ночная потливость


7


3


4


Зуд


6