Зиаген (табл. п. плен. о. 300 мг N60) Глаксо Вэллком Оперэйшенс - Великобритания
Номер регистрационного удостоверения:
П N011612/01
Дата регистрации:
24.06.2010
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:
ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед
Дата
переоформления:
30.01.2014
Срок введения в гражданский оборот:
бессрочный
Торговое наименование
лекарственного препарата:
Зиаген®
Международное непатентованное или химическое наименование:
Абакавир
Дозировка
Срок годности
Условия хранения
Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (блистер) 10 x 6 (пачка картонная); упаковка "Ин балк": таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (блистер) 10 x 6 (пачка картонная); упаковка "Ин балк": таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (пакет) от 4 до 15 кг (контейнер)
№ п/п
Стадия производства
Производитель
Адрес производителя
Страна
1
Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
2
Производство готовой лекарственной формы
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
3
Производитель (промежуточные стадии изготовления ЛФ)
ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед
980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom
Великобритания
4
Производитель (Выпускающий контроль качества)
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
5
Производитель (Выпускающий контроль качества)
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
6
Производитель (Выпускающий контроль качества)
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
7
Производитель (готовой ЛФ)
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
8
Производитель (готовой ЛФ)
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
9
Производитель (готовой ЛФ)
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
10
Первичная упаковка
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
11
Первичная упаковка
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
12
Первичная упаковка
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
13
Вторичная/потребительская упаковка
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
14
Вторичная/потребительская упаковка
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
15
Вторичная/потребительская упаковка
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
16
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
17
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
18
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
ЗИАГЕН (ZIAGEN)
Действующее вещество: Абакавир
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав:
СОСТАВ на 1 таблетку
Ядро таблетки
Действующее вещество Абакавира сульфат 351 мг эквивалентно абакавиру 300 мг
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая 414,6 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А 24 мг
Магния стеарат 8мг
Кремния диоксид коллоидный безводный 2,4 мг
Пленочная оболочка
Опадрай желтый 14 мг
Состав пленочной оболочки:
Цвет Опадрая: Желтый
Гипромеллоза 8,4 мг
Титана диоксид 3,6 мг
Триацетин 1,1 мг
Железа оксид желтый 0,9 мг
Полисорбат 80 0,1 мг
Примечания:
Количество кремния диоксида коллоидного безводного может колебаться в пределах от 0,8 до 2,4 мг в 1 таблетке, в зависимости от этого корректируется количество целлюлозы микрокристаллической.
Количество оболочки Опадрая желтого может колебаться в пределах от 8 до 16 мг в 1 таблетке.
Описание:
Двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, капсуловидной формы желтого цвета с выгравированной надписью “GX623” на каждой стороне таблетки и риской на каждой стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа:
противовирусное [ВИЧ] средство
МКБ-10:
I.B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]
АТХ:
J.05.A.F Нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы
Фармакодинамика:
Механизм действия
Абакавир - нуклеозидный аналог, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющий репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1, устойчивые к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму, карбовир-5’-трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований in vitro, противовирусное действие препарата обусловлено ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза ДНК на матрице РНК и остановке репликации ВИЧ. Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП ВИЧ) ампренавиром.
У полученных in vitro штаммов ВИЧ-1, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - M184V, K65R, L74V и Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения 50 % ингибирующей концентрации (IC50) (повышение IC50 в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса) требуются множественные мутации. Штаммы, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Перекрестная устойчивость к абакавиру и ИП ВИЧ или ННИОТ маловероятна. Неэффективность режима первой линии, включающего абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией-M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.
Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами он может предотвращать развитие неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление устойчивых штаммов в пределах центральной нервной системы (ЦНС).
По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое значение терминального периода полувыведения (Т1/2) внутриклеточного карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 ч (аналогичный показатель для концентрации абакавира в сыворотке - 2,6 ч). Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз в сутки были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг 2 раза в сутки в клиническом исследовании с перекрестным дизайном у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки по сравнению с приемом абакавира 300 мг 2 раза в сутки (увеличение AUC в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24iSS) на 32 %, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Cmax24,ss) на 99 %), что свидетельствует о возможности такого режима приема препарата ВИЧ-инфицированными пациентами.
Эффективность и безопасность препарата Зиаген® при условии однократного приема суточной дозы была показана в клиническом исследовании (CNA30021).
Фармакокинетика:
Всасывание
Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83 %. Время достижения максимальной концентрации (Ттах) при приеме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 часа, а в виде раствора для приема внутрь - примерно 1 час. Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) для таблетированной формы абакавира не отличается от таковой для абакавира в виде раствора для приема внутрь. При приеме таблетированной формы абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при достижении равновесного состояния составляет в среднем 3 мкг/мл, a AUC в течение 12-часового интервала между приемами доз - в среднем 6,02 мкг*ч/мл. После однократного приема таблеток абакавира в дозе 600 мг Сmах составляет в среднем около 4,26 мкг/мл, a AUCoo - в среднем 11,95 мкг*ч/мл. Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Сmах, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без нее. Прием измельченной таблетки с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакокинетику и, следовательно, на клиническую эффективность. Это заключение основано на физикохимических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости в воде таблеток абакавира, при этом предполагается, что пациент измельчит и добавит в пищу или жидкость всю таблетку и примет немедленно внутрь.
Распределение и связывание с белками плазмы крови
Исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом соотношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме крови составляет 30-44 %. В фармакокинетическом исследовании I фазы было установлено, что через 1,5 часа после приема абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его средняя концентрация в СМЖ составила 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки концентрация препарата в СМЖ нарастала от 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после приема до 0,74 мкг/мл при ее измерении через 3-4 ч после приема абакавира. Таким образом, даже если концентрация абакавира, наблюдаемая в СМЖ через 4 часа после приема препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки, не является максимально достигаемой при таком режиме терапии, она уже превышает IC50 (0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л) в 9 раз.
В исследованиях in vitro установлено, что в терапевтических дозах абакавир умеренно (примерно на 49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путем их вытеснения из соединения с белками плазмы маловероятно.
Метаболизм
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, в неизмененном виде выделяется почками менее 2 % принятой дозы препарата. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющих около 66 % от общего количества введенной дозы препарата. Эти метаболиты экскретируются почками.
Выведение
В среднем период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. Длительный прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не приводит к значимой кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83 % введенной дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизменном виде, а оставшееся количество выводится через кишечник.
Особые группы пациентов
Дети
Абакавир хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь у детей. Все фармакокинетические параметры у детей сопоставимы с такими показателями у взрослых с незначительно большей вариабельностью плазменной концентрации. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателям AUC0-24 приему такой же дозы препарата, разделенному на 2 раза в сутки. для существующих лекарственных форм препарата Зиаген® (раствор для приема внутрь и таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Это обеспечит незначительно более высокие средние концентрации препарата у детей в плазме, гарантируя, что у большинства терапевтические концентрации будут эквивалентны режиму дозирования 300 мг 2 раза в сутки у взрослых. Нет достаточных данных по безопасности для того, чтобы рекомендовать применение абакавира у детей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, что доза 2 мг/кг у новорожденных младше 30 дней обеспечивает подобное или большее значение показателей AUC по сравнению с дозой 8 мг/кг у детей старшего возраста.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты.
Пациенты с нарушением функции почек
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 2 % его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира при терминальной стадии почечной недостаточности примерно такая же, как при нормальной функции почек. Поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Абакавир метаболизируется в основном в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и периода полувыведения в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения при этом снижается. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени в терапевтических целях могут принимать 200 мг абакавира 2 раза в сутки. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, таким образом, применение абакавира не рекомендуется у этих групп пациентов.
Клиническая эффективность
Анализ данных рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования комбинаций препарата Зиаген® с ламивудином и зидовудином и индинавира с ламивудином и зидовудином, применявшихся в течение 48 недель у взрослых ВИЧ- инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, показал сопоставимую вирусологическую эффективность сравниваемых комбинаций. Однако в подгруппе пациентов с исходным содержанием РНК ВИЧ-1 в сыворотке, превышающим 100 000 копий/мл, режим, содержащий индинавир, был более эффективен. При исходном содержании вирусной РНК менее 100 000 копий/мл эффективность обоих режимов была одинакова.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (CNАЗ0021), включавшем 770 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, было проведено сравнение однократного и двукратного режимов дозирования препарата Зиаген®. Пациенты были рандомизированы в две группы. В первой группе препарат Зиаген® назначали в дозе 600 мг 1 раз в сутки, во второй - 300 мг 2 раза в сутки; одновременно с препаратом Зиаген® пациенты в обеих группах получали ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки и эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки. В зависимости от исходного уровня вирусной РНК в сыворотке крови были выделены 2 подгруппы пациентов - с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и с содержанием РНК ВИЧ-1 более 100 000 копий/мл. Продолжительность лечения составляла не менее 48 недель. Результаты исследования представлены ниже.
Доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 в сыворотке крови менее 50 копий/мл через 48 недель после начала лечения (ТТТ-анализ*)
Группы пациентов
Подгруппы пациентов с разным исходным уровнем вирусной РНК
Зиаген® (1 раз в сутки) + ламивудин +эфавиренз (N = 384)
Зиаген® (2 раза в сутки) ламивудин +эфавиренз (N = 386)
Менее 100 000 копий/мл
141/217(65%)
145/217(67%)
Более 100 000 копий/мл
112/167 (67%)
116/169 (69%)
Общее число пациентов
253/384 (66 %)
261/386 (68 %)
[1]ГГТ- анализ (Intent То Treat) - анализ данных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.
Таким образом, было показано, что режим дозирования препарата Зиаген® не влияет на эффективность лечения ни в общей популяции пациентов, ни в подгруппах с разным исходным уровнем вирусной нагрузки. Частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах пациентов - принимавших препарат Зиаген® в дозе 600 мг 1 раз в сутки или 300 мг 2 раза в сутки.
Пациентам, у которых терапия оказалась вирусологически неэффективной (концентрация РНК ВИЧ более 50 копий/мл к 48 неделе терапии), был проведен генотипический анализ выделенных изолятов вируса. Уровень вирусологической неэффективности был невысоким - у 10 % и 8 % пациентов в группах, принимавших
препарат Знатен® 600 мг 1 и 2 раза в сутки соответственно. Устойчивость к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы чаще всего была обусловлена мутациями в 184 кодоне (M184V или Ml 841). Второй по частоте была мутация L74V. Реже всего отмечались мутации Y115F и K65R.
Сравнительное исследование трех комбинаций нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (абакавира с ламивудином, абакавира с зидовудином или ламивудина с зидовудином), принимаемых детьми в сочетании с нелфинавиром или плацебо, показало, что абакавир-содержащие режимы достоверно превосходят по эффективности комбинацию ламивудина с зидовудином. Было установлено, что снижение концентрации РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл через 24 недели терапии наблюдалось у 73 % детей, принимавших комбинацию абакавира с ламивудином, у 70 % детей, принимавших абакавир с зидовудином, и только у 44 % детей, принимавших ламивудин с зидовудином.
Комбинация абакавира с ламивудином и зидовудином у детей, ранее получавших различные режимы высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), характеризовалась умеренным, но стойким противовирусным эффектом,
У пациентов, ранее получавших ВААРТ, степень эффективности препарата Зиаген® зависит от схемы и продолжительности предшествующего лечения, которое могло привести к формированию перекрестной резистентности к препарату Зиаген®.
Показания:
ВИЧ-инфекция у взрослых и детей в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
возраст до 3 месяцев и с массой тела менее 14 кг, так как опыт применения препарата Знатен8 в этой возрастной группе ограничен;
печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;
печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.
Беременность и лактация:
Беременность
Применение абакавира во время беременности и после родов исследовали более чем у 2000 женщин. Данные, доступные в Реестре применения антиретровирусных препаратов во время беременности, не указывают на увеличение риска развития основных врожденных пороков развития, связанных с применением абакавира, по сравнению с частотой пороков развития в группе сравнения. Однако надлежащие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют, безопасность применения абакавира у женщин во время беременности до настоящего времени не установлена. Имеются данные о влиянии абакавира в репродуктивных исследованиях на животных. При необходимости применения препарата Зиаген® во время беременности следует оценить соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода. Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали НИОТ. Возможно, это связано с митохондриальными нарушениями.
Клиническая значимость этого явления до настоящего времени не установлена. Кроме того, имеются крайне редкие сообщения о задержке развития, эпилептических приступах и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц) у новорожденных, хотя причинно-следственная связь этих нарушений с приемом НИОТ матерями во время беременности и в родах не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Период грудного вскармливания
Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.
Способ применения и дозы:
Препарат Зиаген® принимается внутрь, независимо от приема пищи.
Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Для обеспечения точности дозирования препарата таблетку рекомендуется проглатывать полностью без деления, однако в качестве альтернативы допускается деление и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно. Для лечения детей и тех пациентов, которым трудно проглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма - раствор для приема внутрь.
Взрослые, дети и подростки с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза препарата Зиаген® - 600 мг/сутки. Препарат назначают в дозе 300 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки или 600 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов
Дети
Дети в возрасте от 3 месяцев и старше с массой тела от 14 до 30 кг
Дети с массой тела от 14 до 21 кг: рекомендуемая доза препарата Зиаген® - 1/2 таблетки (разломить точно по риске) 2 раза в сутки или 1 таблетка 1 раз в сутки;
дети с массой тела более 21 кг, но менее 30 кг: рекомендуемая доза препарата Зиаген® - 1/2 таблетки (разломить точно по риске) утром и 1 таблетка вечером или 1 /4 таблетки 1 раз в сутки;
для детей с массой тела менее 14 кг или пациентов, неспособных проглотить таблетки, рекомендовано применение препарата Зиаген® в виде раствора для приема внутрь.
Дети в возрасте до 3 месяцев
Данные по применению препарата Зиаген® в этой возрастной группе очень ограничены.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата Зиаген® не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Рекомендуемая доза препарата Зиаген® для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) составляет 200 мг (10 мл раствора) 2 раза в сутки. Учитывая необходимость применения меньших доз препарата Зиаген® у больных с нарушениями функции печени легкой степени, для корректного дозирования препарата его назначают в виде раствора для приема внутрь. Отсутствуют данные по фармакокинетике и безопасности применения абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Таким образом, применение абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени противопоказано.
Побочные эффекты:
Гиперчувствительность
По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимавших абакавир, отмечалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом. Гиперчувствительность к абакавиру характеризуется полиорганным поражением.
Почти у большинства пациентов с гиперчувствительностью при развитии этой реакции отмечаются лихорадка и/или сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная), хотя в некоторых случаях эти проявления отсутствуют.
Симптомы реакции гиперчувствительности могут появляться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель лечения (медиана времени начала этой реакции - 11 суток).
Проявления реакции гиперчувствительности приведены ниже. Симптомы, встречающиеся не менее чем у 10 % пациентов с гиперчувствительностью, выделены полужирным шрифтом.
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недосетаточность.
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль, парестезии.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы Лимфопения.
Нарушения со стороны печени и поджелудочной железы
Повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы
Миалгии, редко - миолиз, артралгии, повышение активности креатинфосфокиназы.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.
Прочие
Лихорадка, чувство усталости, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотония, конъюнктивит, анафилактические реакции.
Больные с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за заболевание органов дыхания (пневмонию, бронхит, фарингит, респираторную вирусную инфекцию), гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других препаратов. Продолжение приема препарата Зиаген® при развитии реакции гиперчувствительности, так же как возобновление его приема после стихания симптомов, чревато тяжелыми последствиями, вплоть до смертельного исхода. Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение препарата
Зиаген® или других абакавир-содержащих препаратов (таких как Кивекса, Тризивир®) строго противопоказано.
Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Зиаген®, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене препарата Зиаген® они обычно подвергаются обратному развитию. Возобновление приема препарата Зиаген® пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотензией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, должен навсегда отказаться от применения препарата Зиаген® и других препаратов, содержащих абакавир (таких как Кивекса, Тризивир®).
Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии препаратом Зиаген® после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта или дыхательной системы).
В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Зиаген® пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких предшествующих симптомов реакции гиперчувствительности.
Природа других нежелательных явлений, отличных от реакции гиперчувствительности, но наблюдаемых у пациентов, получающих препарат Зиаген®, до конца не ясна. Являются ли эти нежелательные явления следствием применения препарата Зиаген® или других препаратов, одновременно назначаемых с ним, или они обусловлены самим заболеванием, до настоящего времени не установлено.
Многие из приведенных ниже нежелательных эффектов, связанных с приемом препарата Зиаген® (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), могут наблюдаться и при развитии реакции гиперчувствительности. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование больного для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Если препарат Зиаген® был отменен вследствие подозрения на реакцию гиперчувствительности, возобновление приема препарата запрещено. Возобновлять терапию препаратом Зиаген® после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением.
Большинство приведенных ниже нежелательных реакций не ограничивают применение препарата Знатен®. В зависимости от частоты выявления их можно разделить на следующие категории: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Данные клинических исследований
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто: потеря аппетита.
Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль.
Нарушения со стоны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота, рвота, диарея.
Системные проявления и местные реакции Часто: лихорадка, сонливость, утомляемость.
В контролируемых клинических исследованиях было показано, что изменение лабораторных показателей при лечении препаратом Знатен® наблюдается так же редко, как и в контрольной группе пациентов, не получавших препарат.
Данные пострегистрационного наблюдения
Нарушения метаболизма и питания Часто: гиперлактатемия.
Редко: лактоацидоз, накопление и/или перераспределение жировой ткани.
Частота этих нежелательных реакций зависит от многих факторов, в том числе от антиретровирусных препаратов, используемых в комбинации с абакавиром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Редко: панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена).
Нарушения со стороны кожи
Часто: сыпь (при отсутствии системных проявлений).
Очень редко: полиморфная экссудативная эритема, включая синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Передозировка:Симптомы
В клинических исследованиях не было выявлено нежелательных реакций при применении препарата Знатен® в разовых дозах до 1200 мг и суточных до 1800 мг. Действие препарата в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.
Лечение
В случае передозировки препарата Знатен® за пациентом устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и своевременного начала лечения. При необходимости проводят симптоматическое лечение. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа для удаления абакавира неизвестна.
Взаимодействие:
Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное цитохромом Р450, маловероятно. Абакавир не подавляет метаболические реакции с участием изофермента ЗА4 цитохрома Р450 В исследованиях in vitro показано, что абакавир не вступает во взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6. Клинические исследования не выявили индукции печеночного метаболизма экзогенных субстанций под действием абакавира. Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов цитохрома Р450, маловероятно. Клинические исследования показали отсутствие клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.
Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин при их воздействии на УДФ-глюкуронилтрансферазу могут незначительно уменьшать концентрацию абакавира в плазме.
Этанол: этанол замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC на 41 %. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. На метаболизм этанола абакавир не влияет.
Метадон: по данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с метадоном снижает Сmах абакавира в сыворотке крови на 35 %, увеличивает Тmах в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает системный клиренс метадона на 22 %. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.
Ретиноиды: ретиноиды, например изотретиноин, элиминируются с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействия с абакавиром, однако до настоящего времени специальных исследований не проводилось.
Рибавирин: в связи с тем, что абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, предполагается взаимодействие между этими веществами, которое может привести к уменьшению внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина и потенциально ведет к уменьшению вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа у коинфицированных гепатитом С ВИЧ-инфицированных пациен
Подробное описание
30.01.2014
Срок введения в гражданский оборот:
бессрочный
Торговое наименование
лекарственного препарата:
Зиаген®
Международное непатентованное или химическое наименование:
Абакавир
Дозировка
Срок годности
Условия хранения
Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (блистер) 10 x 6 (пачка картонная); упаковка "Ин балк": таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (блистер) 10 x 6 (пачка картонная); упаковка "Ин балк": таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (пакет) от 4 до 15 кг (контейнер)
№ п/п
Стадия производства
Производитель
Адрес производителя
Страна
1
Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
2
Производство готовой лекарственной формы
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
3
Производитель (промежуточные стадии изготовления ЛФ)
ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед
980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom
Великобритания
4
Производитель (Выпускающий контроль качества)
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
5
Производитель (Выпускающий контроль качества)
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
6
Производитель (Выпускающий контроль качества)
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
7
Производитель (готовой ЛФ)
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
8
Производитель (готовой ЛФ)
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
9
Производитель (готовой ЛФ)
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
10
Первичная упаковка
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
11
Первичная упаковка
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
12
Первичная упаковка
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
13
Вторичная/потребительская упаковка
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
14
Вторичная/потребительская упаковка
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
15
Вторичная/потребительская упаковка
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
16
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Великобритания
17
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
ul. Grunwaldzka, 189, 60-322 Poznan, Poland
Польша
18
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
ЗАО "Биннофарм"
124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1
Россия
ЗИАГЕН (ZIAGEN)
Действующее вещество: Абакавир
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав:
СОСТАВ на 1 таблетку
Ядро таблетки
Действующее вещество Абакавира сульфат 351 мг эквивалентно абакавиру 300 мг
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая 414,6 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А 24 мг
Магния стеарат 8мг
Кремния диоксид коллоидный безводный 2,4 мг
Пленочная оболочка
Опадрай желтый 14 мг
Состав пленочной оболочки:
Цвет Опадрая: Желтый
Гипромеллоза 8,4 мг
Титана диоксид 3,6 мг
Триацетин 1,1 мг
Железа оксид желтый 0,9 мг
Полисорбат 80 0,1 мг
Примечания:
Количество кремния диоксида коллоидного безводного может колебаться в пределах от 0,8 до 2,4 мг в 1 таблетке, в зависимости от этого корректируется количество целлюлозы микрокристаллической.
Количество оболочки Опадрая желтого может колебаться в пределах от 8 до 16 мг в 1 таблетке.
Описание:
Двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, капсуловидной формы желтого цвета с выгравированной надписью “GX623” на каждой стороне таблетки и риской на каждой стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа:
противовирусное [ВИЧ] средство
МКБ-10:
I.B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]
АТХ:
J.05.A.F Нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы
Фармакодинамика:
Механизм действия
Абакавир - нуклеозидный аналог, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющий репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1, устойчивые к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму, карбовир-5’-трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований in vitro, противовирусное действие препарата обусловлено ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза ДНК на матрице РНК и остановке репликации ВИЧ. Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП ВИЧ) ампренавиром.
У полученных in vitro штаммов ВИЧ-1, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - M184V, K65R, L74V и Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения 50 % ингибирующей концентрации (IC50) (повышение IC50 в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса) требуются множественные мутации. Штаммы, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Перекрестная устойчивость к абакавиру и ИП ВИЧ или ННИОТ маловероятна. Неэффективность режима первой линии, включающего абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией-M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.
Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами он может предотвращать развитие неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление устойчивых штаммов в пределах центральной нервной системы (ЦНС).
По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое значение терминального периода полувыведения (Т1/2) внутриклеточного карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 ч (аналогичный показатель для концентрации абакавира в сыворотке - 2,6 ч). Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз в сутки были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг 2 раза в сутки в клиническом исследовании с перекрестным дизайном у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки по сравнению с приемом абакавира 300 мг 2 раза в сутки (увеличение AUC в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24iSS) на 32 %, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Cmax24,ss) на 99 %), что свидетельствует о возможности такого режима приема препарата ВИЧ-инфицированными пациентами.
Эффективность и безопасность препарата Зиаген® при условии однократного приема суточной дозы была показана в клиническом исследовании (CNA30021).
Фармакокинетика:
Всасывание
Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83 %. Время достижения максимальной концентрации (Ттах) при приеме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 часа, а в виде раствора для приема внутрь - примерно 1 час. Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) для таблетированной формы абакавира не отличается от таковой для абакавира в виде раствора для приема внутрь. При приеме таблетированной формы абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при достижении равновесного состояния составляет в среднем 3 мкг/мл, a AUC в течение 12-часового интервала между приемами доз - в среднем 6,02 мкг*ч/мл. После однократного приема таблеток абакавира в дозе 600 мг Сmах составляет в среднем около 4,26 мкг/мл, a AUCoo - в среднем 11,95 мкг*ч/мл. Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Сmах, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без нее. Прием измельченной таблетки с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакокинетику и, следовательно, на клиническую эффективность. Это заключение основано на физикохимических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости в воде таблеток абакавира, при этом предполагается, что пациент измельчит и добавит в пищу или жидкость всю таблетку и примет немедленно внутрь.
Распределение и связывание с белками плазмы крови
Исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом соотношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме крови составляет 30-44 %. В фармакокинетическом исследовании I фазы было установлено, что через 1,5 часа после приема абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его средняя концентрация в СМЖ составила 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки концентрация препарата в СМЖ нарастала от 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после приема до 0,74 мкг/мл при ее измерении через 3-4 ч после приема абакавира. Таким образом, даже если концентрация абакавира, наблюдаемая в СМЖ через 4 часа после приема препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки, не является максимально достигаемой при таком режиме терапии, она уже превышает IC50 (0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л) в 9 раз.
В исследованиях in vitro установлено, что в терапевтических дозах абакавир умеренно (примерно на 49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путем их вытеснения из соединения с белками плазмы маловероятно.
Метаболизм
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, в неизмененном виде выделяется почками менее 2 % принятой дозы препарата. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющих около 66 % от общего количества введенной дозы препарата. Эти метаболиты экскретируются почками.
Выведение
В среднем период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. Длительный прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не приводит к значимой кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83 % введенной дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизменном виде, а оставшееся количество выводится через кишечник.
Особые группы пациентов
Дети
Абакавир хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь у детей. Все фармакокинетические параметры у детей сопоставимы с такими показателями у взрослых с незначительно большей вариабельностью плазменной концентрации. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателям AUC0-24 приему такой же дозы препарата, разделенному на 2 раза в сутки. для существующих лекарственных форм препарата Зиаген® (раствор для приема внутрь и таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Это обеспечит незначительно более высокие средние концентрации препарата у детей в плазме, гарантируя, что у большинства терапевтические концентрации будут эквивалентны режиму дозирования 300 мг 2 раза в сутки у взрослых. Нет достаточных данных по безопасности для того, чтобы рекомендовать применение абакавира у детей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, что доза 2 мг/кг у новорожденных младше 30 дней обеспечивает подобное или большее значение показателей AUC по сравнению с дозой 8 мг/кг у детей старшего возраста.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты.
Пациенты с нарушением функции почек
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 2 % его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира при терминальной стадии почечной недостаточности примерно такая же, как при нормальной функции почек. Поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Абакавир метаболизируется в основном в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и периода полувыведения в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения при этом снижается. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени в терапевтических целях могут принимать 200 мг абакавира 2 раза в сутки. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, таким образом, применение абакавира не рекомендуется у этих групп пациентов.
Клиническая эффективность
Анализ данных рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования комбинаций препарата Зиаген® с ламивудином и зидовудином и индинавира с ламивудином и зидовудином, применявшихся в течение 48 недель у взрослых ВИЧ- инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, показал сопоставимую вирусологическую эффективность сравниваемых комбинаций. Однако в подгруппе пациентов с исходным содержанием РНК ВИЧ-1 в сыворотке, превышающим 100 000 копий/мл, режим, содержащий индинавир, был более эффективен. При исходном содержании вирусной РНК менее 100 000 копий/мл эффективность обоих режимов была одинакова.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (CNАЗ0021), включавшем 770 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, было проведено сравнение однократного и двукратного режимов дозирования препарата Зиаген®. Пациенты были рандомизированы в две группы. В первой группе препарат Зиаген® назначали в дозе 600 мг 1 раз в сутки, во второй - 300 мг 2 раза в сутки; одновременно с препаратом Зиаген® пациенты в обеих группах получали ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки и эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки. В зависимости от исходного уровня вирусной РНК в сыворотке крови были выделены 2 подгруппы пациентов - с уровнем РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и с содержанием РНК ВИЧ-1 более 100 000 копий/мл. Продолжительность лечения составляла не менее 48 недель. Результаты исследования представлены ниже.
Доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 в сыворотке крови менее 50 копий/мл через 48 недель после начала лечения (ТТТ-анализ*)
Группы пациентов
Подгруппы пациентов с разным исходным уровнем вирусной РНК
Зиаген® (1 раз в сутки) + ламивудин +эфавиренз (N = 384)
Зиаген® (2 раза в сутки) ламивудин +эфавиренз (N = 386)
Менее 100 000 копий/мл
141/217(65%)
145/217(67%)
Более 100 000 копий/мл
112/167 (67%)
116/169 (69%)
Общее число пациентов
253/384 (66 %)
261/386 (68 %)
[1]ГГТ- анализ (Intent То Treat) - анализ данных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.
Таким образом, было показано, что режим дозирования препарата Зиаген® не влияет на эффективность лечения ни в общей популяции пациентов, ни в подгруппах с разным исходным уровнем вирусной нагрузки. Частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах пациентов - принимавших препарат Зиаген® в дозе 600 мг 1 раз в сутки или 300 мг 2 раза в сутки.
Пациентам, у которых терапия оказалась вирусологически неэффективной (концентрация РНК ВИЧ более 50 копий/мл к 48 неделе терапии), был проведен генотипический анализ выделенных изолятов вируса. Уровень вирусологической неэффективности был невысоким - у 10 % и 8 % пациентов в группах, принимавших
препарат Знатен® 600 мг 1 и 2 раза в сутки соответственно. Устойчивость к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы чаще всего была обусловлена мутациями в 184 кодоне (M184V или Ml 841). Второй по частоте была мутация L74V. Реже всего отмечались мутации Y115F и K65R.
Сравнительное исследование трех комбинаций нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (абакавира с ламивудином, абакавира с зидовудином или ламивудина с зидовудином), принимаемых детьми в сочетании с нелфинавиром или плацебо, показало, что абакавир-содержащие режимы достоверно превосходят по эффективности комбинацию ламивудина с зидовудином. Было установлено, что снижение концентрации РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл через 24 недели терапии наблюдалось у 73 % детей, принимавших комбинацию абакавира с ламивудином, у 70 % детей, принимавших абакавир с зидовудином, и только у 44 % детей, принимавших ламивудин с зидовудином.
Комбинация абакавира с ламивудином и зидовудином у детей, ранее получавших различные режимы высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), характеризовалась умеренным, но стойким противовирусным эффектом,
У пациентов, ранее получавших ВААРТ, степень эффективности препарата Зиаген® зависит от схемы и продолжительности предшествующего лечения, которое могло привести к формированию перекрестной резистентности к препарату Зиаген®.
Показания:
ВИЧ-инфекция у взрослых и детей в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
возраст до 3 месяцев и с массой тела менее 14 кг, так как опыт применения препарата Знатен8 в этой возрастной группе ограничен;
печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;
печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.
Беременность и лактация:
Беременность
Применение абакавира во время беременности и после родов исследовали более чем у 2000 женщин. Данные, доступные в Реестре применения антиретровирусных препаратов во время беременности, не указывают на увеличение риска развития основных врожденных пороков развития, связанных с применением абакавира, по сравнению с частотой пороков развития в группе сравнения. Однако надлежащие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют, безопасность применения абакавира у женщин во время беременности до настоящего времени не установлена. Имеются данные о влиянии абакавира в репродуктивных исследованиях на животных. При необходимости применения препарата Зиаген® во время беременности следует оценить соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода. Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали НИОТ. Возможно, это связано с митохондриальными нарушениями.
Клиническая значимость этого явления до настоящего времени не установлена. Кроме того, имеются крайне редкие сообщения о задержке развития, эпилептических приступах и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц) у новорожденных, хотя причинно-следственная связь этих нарушений с приемом НИОТ матерями во время беременности и в родах не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Период грудного вскармливания
Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.
Способ применения и дозы:
Препарат Зиаген® принимается внутрь, независимо от приема пищи.
Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Для обеспечения точности дозирования препарата таблетку рекомендуется проглатывать полностью без деления, однако в качестве альтернативы допускается деление и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно. Для лечения детей и тех пациентов, которым трудно проглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма - раствор для приема внутрь.
Взрослые, дети и подростки с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза препарата Зиаген® - 600 мг/сутки. Препарат назначают в дозе 300 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки или 600 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки.
Особые группы пациентов
Дети
Дети в возрасте от 3 месяцев и старше с массой тела от 14 до 30 кг
Дети с массой тела от 14 до 21 кг: рекомендуемая доза препарата Зиаген® - 1/2 таблетки (разломить точно по риске) 2 раза в сутки или 1 таблетка 1 раз в сутки;
дети с массой тела более 21 кг, но менее 30 кг: рекомендуемая доза препарата Зиаген® - 1/2 таблетки (разломить точно по риске) утром и 1 таблетка вечером или 1 /4 таблетки 1 раз в сутки;
для детей с массой тела менее 14 кг или пациентов, неспособных проглотить таблетки, рекомендовано применение препарата Зиаген® в виде раствора для приема внутрь.
Дети в возрасте до 3 месяцев
Данные по применению препарата Зиаген® в этой возрастной группе очень ограничены.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата Зиаген® не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Рекомендуемая доза препарата Зиаген® для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) составляет 200 мг (10 мл раствора) 2 раза в сутки. Учитывая необходимость применения меньших доз препарата Зиаген® у больных с нарушениями функции печени легкой степени, для корректного дозирования препарата его назначают в виде раствора для приема внутрь. Отсутствуют данные по фармакокинетике и безопасности применения абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Таким образом, применение абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени противопоказано.
Побочные эффекты:
Гиперчувствительность
По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимавших абакавир, отмечалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом. Гиперчувствительность к абакавиру характеризуется полиорганным поражением.
Почти у большинства пациентов с гиперчувствительностью при развитии этой реакции отмечаются лихорадка и/или сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная), хотя в некоторых случаях эти проявления отсутствуют.
Симптомы реакции гиперчувствительности могут появляться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель лечения (медиана времени начала этой реакции - 11 суток).
Проявления реакции гиперчувствительности приведены ниже. Симптомы, встречающиеся не менее чем у 10 % пациентов с гиперчувствительностью, выделены полужирным шрифтом.
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недосетаточность.
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль, парестезии.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы Лимфопения.
Нарушения со стороны печени и поджелудочной железы
Повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы
Миалгии, редко - миолиз, артралгии, повышение активности креатинфосфокиназы.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.
Прочие
Лихорадка, чувство усталости, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотония, конъюнктивит, анафилактические реакции.
Больные с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за заболевание органов дыхания (пневмонию, бронхит, фарингит, респираторную вирусную инфекцию), гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других препаратов. Продолжение приема препарата Зиаген® при развитии реакции гиперчувствительности, так же как возобновление его приема после стихания симптомов, чревато тяжелыми последствиями, вплоть до смертельного исхода. Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение препарата
Зиаген® или других абакавир-содержащих препаратов (таких как Кивекса, Тризивир®) строго противопоказано.
Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Зиаген®, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене препарата Зиаген® они обычно подвергаются обратному развитию. Возобновление приема препарата Зиаген® пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотензией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, должен навсегда отказаться от применения препарата Зиаген® и других препаратов, содержащих абакавир (таких как Кивекса, Тризивир®).
Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии препаратом Зиаген® после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта или дыхательной системы).
В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Зиаген® пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких предшествующих симптомов реакции гиперчувствительности.
Природа других нежелательных явлений, отличных от реакции гиперчувствительности, но наблюдаемых у пациентов, получающих препарат Зиаген®, до конца не ясна. Являются ли эти нежелательные явления следствием применения препарата Зиаген® или других препаратов, одновременно назначаемых с ним, или они обусловлены самим заболеванием, до настоящего времени не установлено.
Многие из приведенных ниже нежелательных эффектов, связанных с приемом препарата Зиаген® (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), могут наблюдаться и при развитии реакции гиперчувствительности. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование больного для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Если препарат Зиаген® был отменен вследствие подозрения на реакцию гиперчувствительности, возобновление приема препарата запрещено. Возобновлять терапию препаратом Зиаген® после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением.
Большинство приведенных ниже нежелательных реакций не ограничивают применение препарата Знатен®. В зависимости от частоты выявления их можно разделить на следующие категории: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Данные клинических исследований
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто: потеря аппетита.
Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль.
Нарушения со стоны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота, рвота, диарея.
Системные проявления и местные реакции Часто: лихорадка, сонливость, утомляемость.
В контролируемых клинических исследованиях было показано, что изменение лабораторных показателей при лечении препаратом Знатен® наблюдается так же редко, как и в контрольной группе пациентов, не получавших препарат.
Данные пострегистрационного наблюдения
Нарушения метаболизма и питания Часто: гиперлактатемия.
Редко: лактоацидоз, накопление и/или перераспределение жировой ткани.
Частота этих нежелательных реакций зависит от многих факторов, в том числе от антиретровирусных препаратов, используемых в комбинации с абакавиром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Редко: панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена).
Нарушения со стороны кожи
Часто: сыпь (при отсутствии системных проявлений).
Очень редко: полиморфная экссудативная эритема, включая синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Передозировка:Симптомы
В клинических исследованиях не было выявлено нежелательных реакций при применении препарата Знатен® в разовых дозах до 1200 мг и суточных до 1800 мг. Действие препарата в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.
Лечение
В случае передозировки препарата Знатен® за пациентом устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и своевременного начала лечения. При необходимости проводят симптоматическое лечение. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа для удаления абакавира неизвестна.
Взаимодействие:
Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное цитохромом Р450, маловероятно. Абакавир не подавляет метаболические реакции с участием изофермента ЗА4 цитохрома Р450 В исследованиях in vitro показано, что абакавир не вступает во взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6. Клинические исследования не выявили индукции печеночного метаболизма экзогенных субстанций под действием абакавира. Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов цитохрома Р450, маловероятно. Клинические исследования показали отсутствие клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.
Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин при их воздействии на УДФ-глюкуронилтрансферазу могут незначительно уменьшать концентрацию абакавира в плазме.
Этанол: этанол замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC на 41 %. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. На метаболизм этанола абакавир не влияет.
Метадон: по данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с метадоном снижает Сmах абакавира в сыворотке крови на 35 %, увеличивает Тmах в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает системный клиренс метадона на 22 %. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.
Ретиноиды: ретиноиды, например изотретиноин, элиминируются с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействия с абакавиром, однако до настоящего времени специальных исследований не проводилось.
Рибавирин: в связи с тем, что абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, предполагается взаимодействие между этими веществами, которое может привести к уменьшению внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина и потенциально ведет к уменьшению вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа у коинфицированных гепатитом С ВИЧ-инфицированных пациен