- пурин - 6 - амин (и в виде фосфата)

Фармакологическое действие:
Противоопухолевое средство, антиметаболит - фторированный нуклеотидный аналог видарабина, устойчив к аденозиндезаминазе. После ряда метаболических превращений подавляет РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Частично ингибирует РНК-полимеразу II и тормозит синтез белка.

Фармакокинетика:
После в/в введения быстро дефосфорилируется в организме до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками - незначительная. После разовой в/в инфузии в течение 30 мин Сmax 2-фтор-ара-А - 3.5-3.7 мкМ, TCmax - к концу инфузии; после 5 введений Сmax 2-фтор-ара-А - 4.4-4.8 мкМ к концу инфузии. После окончания инфузии выведение происходит в 3 фазы: I фаза с начальным T1/2 - 5 мин, II фаза с T1/2 - 1-2 ч и терминальная фаза с T1/2 - около 20 ч. T1/2, плазменный клиренс и объем распределения не зависят от дозы. После приема внутрь TСmax 2-фтор-ара-А - 1-2 ч, Сmax - 20-30% от концентрации, определяемой к концу в/в инфузии. Биодоступность - 50-65%. Пища незначительно (менее 10%) увеличивает AUC и снижает TСmax и Сmax, не изменяет T1/2. Выводится преимущественно почками (40-60% введенной в/в дозы). При ХПН снижается клиренс. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, где рефосфорилируется до 2-фтор-ара-АМФ и частично до 2-фтор-ара-АДФ и 2-фтор-ара-АТФ (метаболит, обладающий цитотоксической активностью). TCmax 2-фтор-ара-АТФ - 4 x? Характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней - 15-23 ч.

Показания:
B-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности.

Противопоказания:
Гиперчувствительность, ХПН (КК менее 30 мл/мин), гемолитическая анемия, беременность, период лактации.C осторожностью. Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, выраженное угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицит, ослабленные пациенты, печеночная недостаточность, детский и пожилой возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Режим дозирования:
В/в капельно или струйно, по 25 мг/кв.м поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждые 28 дней. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Требуемую дозу набирают в шприц и разводят в 10 мл 0.9% раствора NaCl и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора NaCl и вводят в/в капельно в течение 30 мин. Внутрь: 40 мг/кв.м поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, натощак или одновременно с приёмом пищи. Лечение при хроническом лимфолейкозе продолжают до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено; при неходжкинских лимфомах - до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. В большинстве случаев требуется не более 8 циклов лечения. При ХПН (КК ниже 30-70 мл/мин) необходимо снижение дозы на 50%.

Побочные эффекты:
Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения - нейтропения, T-лимфопения, тромбоцитопения, анемия - наибольшее снижение числа нейтрофилов наблюдается в среднем на 13 день (3-25 дней) от начала лечения, тромбоцитов - на 16 день (2-32 день). Т-лимфопения может привести к развитию оппортунистических инфекций, в т.ч. возникающих в результате реактивации латентных вирусных инфекций (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия). Синдром лизиса опухоли: острая боль в боку, гематурия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гиперурикемия, уратная кристаллурия, нарушение функции почек. Со стороны пищеварительной системы: стоматит, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные кровотечения (в результате тромбоцитопении), повышение активности 'печеночных' трансаминаз и ферментов поджелудочной железы. Со стороны нервной системы и органов чувств: кома или возбуждение, эпилептиформные припадки, спутанность сознания, периферическая невропатия, нарушение зрения, неврит зрительного нерва, слепота. Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит. Аллергические реакции: кожная сыпь, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Со стороны дыхательной системы: пневмония, легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, сопровождающиеся одышкой и кашлем. Со стороны ССС: СН, аритмия, периферические отеки. Прочие: лихорадка, озноб,развитие инфекций, недомогание, слабость, повышенная утомляемость. Ааутоиммунные реакции (урожающие жизни/смертельные): аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка (пемфигус), синдром Эванса.Передозировка. Симптомы: выраженная тромбоцитопения и нейтропения, необратимые изменения в ЦНС (слепота, кома, летальный исход). Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота нет.

Особые указания:
При проведении лечения необходимо тщательное наблюдение за гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичностью, периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также контроль КК и креатинина в сыворотке крови. Пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь во избежание развития реакции отторжения. Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином. Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития синдрома лизиса опухоли (особенно при большой опухолевой массе). Необходимо тщательное наблюдение за появлением признаков гемолитической анемии (снижение Hb и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекратить лечение. Лечение при гемолитической анемии - трансфузия облученной крови, ГКС. Необходимо соблюдать осторожность при приготовлении растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе с препаратом допускаться не должен. Рассыпанный или оставшийся препарат следует сжечь. При попадании раствора на кожу ее необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза - тщательно промыть большим количеством воды. Во время лечения, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать контрацептивные ЛС для предупреждения наступления беременности. Во время и после лечения избегать вакцинации живыми вакцинами. В период лечения необходимо проводить периодический контроль картины периферической крови, концентрации мочевой кислоты в плазме, лабораторных показателей функции почек. Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение 1 нед лечения. У детей безопасность и эффективность применения не установлены.

Взаимодействие:
Несовместим с пентостатином (повышается риск легочной токсичности, летальности). Дипиридамол и др. ингибиторы обратного захвата аденозина снижают эффективность. Раствор для в/в введения несовместим в одном шприце с др. растворами ЛС.