Реддистатин (табл.п.плен.обол. 5 мг N30) Д-р Редди'с Лабораторис Лтд - Индия
Номер регистрационного удостоверения:
ЛП-003985
Дата регистрации:
01.12.2016
Дата окончания действия регистрационного удостоверения:
01.12.2021
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное
удостоверение:
Д-р Редди'с Лабораторис Лтд - Индия
Производитель:
Д-р Редди'с Лабораторис Лтд - Индия
Торговое наименование
лекарственного препарата:
Реддистатин
Международное непатентованное или химическое наименование:
Розувастатин
Упаковки:
Лекарственная форма
Дозировка
Срок годности
Условия хранения
Упаковки
таблетки покрытые пленочной оболочкой
10 мг
3 года
При температуре не выше 25 град.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные-
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные-
таблетки покрытые пленочной оболочкой
20 мг
3 года
При температуре не выше 25 град.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные-
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные-
таблетки покрытые пленочной оболочкой
40 мг
3 года
При температуре не выше 25 град.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные-
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные-
таблетки покрытые пленочной оболочкой
5 мг
3 года
При температуре не выше 25 град.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные-
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные-
№ п/п
Стадия производства
Производитель
Адрес производителя
Страна
1
Производитель (готовой ЛФ)
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Survey No. 42, 45 & 46, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District, Telangana State - 500090, India
Индия
2
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Survey No. 42, 45 & 46, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District, Telangana State - 500090, India
Индия
3
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Survey No. 42, 45 & 46, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District, Telangana State - 500090, India
Индия
4
Выпускающий контроль качества
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Survey No. 42, 45 & 46, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District, Telangana State - 500090, India
Индия
Действующее вещество
Розувастатин
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг содержит:
Действующее вещество: розувастатин кальция 5,20 мг (в пересчете на розувастатин 5 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 38,54 мг, лактозы моногидрат 94,26 мг, кросповидон 7,50 мг, меглумин 3,00 мг, магния стеарат 1,50 мг;
пленочная оболочка: опадрай II желтый 32К520046 (гипромеллоза 15 сР 40,0%, лактозы моногидрат 28,0%, титана диоксид (Е171) 20,75%, триацетин 8,0%, краситель хинолиновый желтый (Е104) 2,75 %, краситель красный очаровательный (Е129) 0,45 %, краситель индигокармин (Е132) 0,05%) 5,25 мг.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг содержит:
Действующее вещество: розувастатин кальция 10,40 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 38,54 мг, лактозы моногидрат 89,06 мг, кросповидон 7,50 мг, меглумин 3,00 мг, магния стеарат 1,50 мг;
пленочная оболочка: опадрай II розовый 32К540017 (лактозы моногидрат 40,0%, гипромеллоза 15 сР 28,0%, титана диоксид (Е171) 22,22%, триацетин 8,0%, краситель красный очаровательный (Е129) 0,9%, краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,8%, краситель индигокармин (Е132) 0,08%) 5,25 мг.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 20 мг содержит:
Действующее вещество: розувастатин кальция 20,80 мг (в пересчете на розувастатин 20 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 77,08 мг, лактозы моногидрат 178,12 мг, кросповидон 15,00 мг, меглумин 6,00 мг, магния стеарат 3,00 мг;
пленочная оболочка: опадрай II розовый 32К540017 (лактозы моногидрат 40,0%, гипромеллоза 15 сР 28,0%, титана диоксид (Е171) 22,22%, триацетин 8,0%, краситель красный очаровательный (Е129) 0,9%, краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,8%, краситель индигокармин (Е132) 0,08%) 10,50 мг.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 40 мг содержит:
Действующее вещество: розувастатин кальция 41,60 мг (в пересчете на розувастатин 40 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 77,08 мг, лактозы моногидрат 157,32 мг, кросповидон 15,00 мг, меглумин 6,00 мг, магния стеарат 3,00 мг;
пленочная оболочка: опадрай II розовый 32К540017 (лактозы моногидрат 40,0%, гипромеллоза 15 сР 28,0%, титана диоксид (Е171) 22,22%, триацетин 8,0%, краситель красный очаровательный (Е129) 0,9%, краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,8%, краситель индигокармин (Е132) 0,08%) 10,50 мг
Описание:
Таблетки 5 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением "5 " на одной стороне и "?" на другой стороне. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.
Таблетки 10 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-розового до розового цвета, с тиснением "10" на одной стороне и "?" на другой стороне. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.
Таблетки 20 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-розового до розового цвета, с тиснением "20" на одной стороне и "?" на другой стороне. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.
Таблетки 40 мг
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-розового до розового цвета, с тиснением "40" на одной стороне и "?" на другой стороне. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
Фармакодинамика:
Механизм действия
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ферменты, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина.
Розувастатин увеличивает число "печеночных" рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамика
Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I), см. таблицу 1, снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимального возможного эффекта.
Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при дальнейшем регулярном приеме препарата.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у больных с первичной гиперхолестеринемией (тип На и Нb по Фредриксону). Среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением
Доза
Количествопациентов
ХС-ЛПНП
Общий ХС
ХС-ЛПВП
ТГ
ХС-неЛПВП
АпоВ
АпоА-I
Плацебо
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
-
5 мг
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10 мг
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20 мг
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40 мг
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, принимавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение шести недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении содержания ХС-ЛПВП (см. также раздел "Особые указания").
У пациентов с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (риск по Фрамингемской шкале менее 10% за период более 10 лет), со средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом, который оценивался по толщине комплекса "интима-медиа" сонных артерий - ТКИМ, розувастатин в дозе 40 мг/сутки значительно замедлял скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием -0,0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0,0196 до -0,0093; р < 0,001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Результаты проведенного исследования по применению ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) для первичной профилактики показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включающего смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и инфаркт миокарда, уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда и на 48% - фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина.
Фармакокинетика:
Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые популяции больных
Возраст и пол
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индусов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза.
Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина (у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью). У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью было отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетическии полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT ABCG2 с.421CC.
Показания:
- Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип Нb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
- Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
- Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.
- Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.
- Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (более 2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего развития ИБС).
Противопоказания:
Для суточной дозы 5 мг, 10 мг и 20 мг:
- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (поскольку препарат содержит лактозу);
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз и любое повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
- тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
- миопатия;
- одновременный прием циклоспорина;
- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции;
- пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений.
Для суточной дозы 40 мг:
- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз и любое повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
- наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза (почечная недостаточность умеренной степени тяжести (КК менее 60 мл/мин), гипотиреоз, миопатия в анамнезе (включая наследственные формы), миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерный прием алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов, применение у пациентов монголоидной расы);
- одновременный прием циклоспорина;
- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции;
- применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
С осторожностью:
Для суточной дозы 5 мг, 10 мг и 20 мг
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные припадки; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.
Для суточной дозы 40 мг
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия.
Применение в педиатрической практике
Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять розувастатин у детей до 18 лет.
Беременность и лактация:
Розувастатин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные и адекватные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.
В случае подтверждения беременности в процессе терапии прием препарата следует немедленно прекратить.
Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата следует прекратить.
Способ применения и дозы:
Внутрь. В любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку не разжевывать, не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой.
До начала терапии пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую и продолжать соблюдать ее во время всего периода лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать розувастатин, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели доза может быть увеличена (см. раздел "Фармакодинамика").
В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел "Побочное действие"), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы в 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением врача (см. раздел "Особые указания"). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.
Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена, при необходимости дозу следует скорректировать.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентам с умеренным нарушением функции почек при КК 30-60 мл/мин (см. раздел "Особые указания" и "Фармакодинамика"). Пациентам с умеренным нарушением функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел "Противопоказания ").
Особые популяции
Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел "Особые указания"). Следует учитывать данный факт при назначении препарата этой группе пациентов. При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел "Противопоказания").
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCOIBI (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCOIBI с.521ТТ ABCG2 с.421CC. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421AA рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг один раз в сутки (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел "Противопоказания"), При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел "Противопоказания").
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия"). Следует ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии иди временного прекращения приема розувастатина. Если же совместное применение необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").
Побочные эффекты:
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер,
Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (1/10 - 1/100 назначений); нечасто (1/100 - 1/1000 назначений); редко (1/1000 - 1/10 000 назначений), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко - тромбоцитопения.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто - головная боль, головокружение; очень редко - периферическая нейропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна - нарушение сна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения.
Нарушения со стороны психики
Частота неизвестна - депрессия.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто - запор, тошнота, боль в животе; нечасто - рвота; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко - транзиторное повышение активности "печеночных" трансаминаз у незначительного числа пациентов; очень редко - гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Частота неизвестна - кашель, одышка.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто - сахарный диабет 2 типа.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз (у пациентов, получавших лечение в дозах > 20 мг в сутки); очень редко - артралгия, тендопатии, возможно с разрывом сухожилий; частота неизвестна - иммунноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивена- Джонсона.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто - протеинурия (с частотой более 3% у пациентов, получающих дозу 40 мг), уменьшающаяся в процессе терапии и не связанная с возникновением заболевания почек, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - гематурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень редко - гинекомастия.
Влияние на показатели лабораторных и инструментальных исследований
Нечасто - преходящее дозозависимое повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы-КФК (при повышении более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия должна быть временно приостановлена), повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в плазме крови; частота неизвестна - нарушение функции щитовидной железы, повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы.
Прочие
Часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.
Применение некоторых статинов
Сообщалось о следующих побочных эффектах при применении некоторых статинов: эректильная дисфункция; единичные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении; сахарный диабет 2 типа: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертония в анамнезе.
Передозировка:
Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие функции жизненно важных органов и систем мероприятия. Следует контролировать функцию печени и активность КФК. Гемодиализ в данном случае, вероятно, малоэффективен.
Взаимодействие:
Влияние применения других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии.
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение препаратов не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием розувастатина с ингибиторами протеаз ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 20 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира /100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев выявлено повышение в 2 раза AUС0-24) и в 5 раз Сmах розувастатина. Поэтому, одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmах и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). На основании данных исследования специфических взаимодействий не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызвать миопатию и при использовании в качестве монотерапии. Одновременный прием 40 мг розувастатина и фибратов противопоказан (см. раздел "Особые указания" и "Противопоказания"). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом и другими гиполипидемическими средствами в дозе более 1 г/сутки начальная доза препарата, содержащего розувастатин, не должна превышать 5 мг.
Эзетимиб
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг наблюдается увеличение AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за данного фармакодинамического взаимодействия.
Антациды
Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась.
Эритромицин
Подробное описание
Д-р Редди'с Лабораторис Лтд - Индия
Производитель:
Д-р Редди'с Лабораторис Лтд - Индия
Торговое наименование
лекарственного препарата:
Реддистатин
Международное непатентованное или химическое наименование:
Розувастатин
Упаковки:
Лекарственная форма
Дозировка
Срок годности
Условия хранения
Упаковки
таблетки покрытые пленочной оболочкой
10 мг
3 года
При температуре не выше 25 град.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные-
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные-
таблетки покрытые пленочной оболочкой
20 мг
3 года
При температуре не выше 25 град.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные-
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные-
таблетки покрытые пленочной оболочкой
40 мг
3 года
При температуре не выше 25 град.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные-
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные-
таблетки покрытые пленочной оболочкой
5 мг
3 года
При температуре не выше 25 град.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные-
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные-
№ п/п
Стадия производства
Производитель
Адрес производителя
Страна
1
Производитель (готовой ЛФ)
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Survey No. 42, 45 & 46, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District, Telangana State - 500090, India
Индия
2
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Survey No. 42, 45 & 46, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District, Telangana State - 500090, India
Индия
3
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Survey No. 42, 45 & 46, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District, Telangana State - 500090, India
Индия
4
Выпускающий контроль качества
Д-р Редди`с Лабораторис Лтд
Survey No. 42, 45 & 46, Bachupally Village, Qutubullapur Mandal, Ranga Reddy District, Telangana State - 500090, India
Индия
Действующее вещество
Розувастатин
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг содержит:
Действующее вещество: розувастатин кальция 5,20 мг (в пересчете на розувастатин 5 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 38,54 мг, лактозы моногидрат 94,26 мг, кросповидон 7,50 мг, меглумин 3,00 мг, магния стеарат 1,50 мг;
пленочная оболочка: опадрай II желтый 32К520046 (гипромеллоза 15 сР 40,0%, лактозы моногидрат 28,0%, титана диоксид (Е171) 20,75%, триацетин 8,0%, краситель хинолиновый желтый (Е104) 2,75 %, краситель красный очаровательный (Е129) 0,45 %, краситель индигокармин (Е132) 0,05%) 5,25 мг.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг содержит:
Действующее вещество: розувастатин кальция 10,40 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 38,54 мг, лактозы моногидрат 89,06 мг, кросповидон 7,50 мг, меглумин 3,00 мг, магния стеарат 1,50 мг;
пленочная оболочка: опадрай II розовый 32К540017 (лактозы моногидрат 40,0%, гипромеллоза 15 сР 28,0%, титана диоксид (Е171) 22,22%, триацетин 8,0%, краситель красный очаровательный (Е129) 0,9%, краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,8%, краситель индигокармин (Е132) 0,08%) 5,25 мг.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 20 мг содержит:
Действующее вещество: розувастатин кальция 20,80 мг (в пересчете на розувастатин 20 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 77,08 мг, лактозы моногидрат 178,12 мг, кросповидон 15,00 мг, меглумин 6,00 мг, магния стеарат 3,00 мг;
пленочная оболочка: опадрай II розовый 32К540017 (лактозы моногидрат 40,0%, гипромеллоза 15 сР 28,0%, титана диоксид (Е171) 22,22%, триацетин 8,0%, краситель красный очаровательный (Е129) 0,9%, краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,8%, краситель индигокармин (Е132) 0,08%) 10,50 мг.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 40 мг содержит:
Действующее вещество: розувастатин кальция 41,60 мг (в пересчете на розувастатин 40 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 77,08 мг, лактозы моногидрат 157,32 мг, кросповидон 15,00 мг, меглумин 6,00 мг, магния стеарат 3,00 мг;
пленочная оболочка: опадрай II розовый 32К540017 (лактозы моногидрат 40,0%, гипромеллоза 15 сР 28,0%, титана диоксид (Е171) 22,22%, триацетин 8,0%, краситель красный очаровательный (Е129) 0,9%, краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,8%, краситель индигокармин (Е132) 0,08%) 10,50 мг
Описание:
Таблетки 5 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением "5 " на одной стороне и "?" на другой стороне. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.
Таблетки 10 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-розового до розового цвета, с тиснением "10" на одной стороне и "?" на другой стороне. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.
Таблетки 20 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-розового до розового цвета, с тиснением "20" на одной стороне и "?" на другой стороне. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.
Таблетки 40 мг
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-розового до розового цвета, с тиснением "40" на одной стороне и "?" на другой стороне. На поперечном разрезе - ядро от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
Фармакодинамика:
Механизм действия
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ферменты, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина.
Розувастатин увеличивает число "печеночных" рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамика
Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I), см. таблицу 1, снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимального возможного эффекта.
Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при дальнейшем регулярном приеме препарата.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у больных с первичной гиперхолестеринемией (тип На и Нb по Фредриксону). Среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением
Доза
Количествопациентов
ХС-ЛПНП
Общий ХС
ХС-ЛПВП
ТГ
ХС-неЛПВП
АпоВ
АпоА-I
Плацебо
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
-
5 мг
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10 мг
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20 мг
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40 мг
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, принимавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение шести недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении содержания ХС-ЛПВП (см. также раздел "Особые указания").
У пациентов с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (риск по Фрамингемской шкале менее 10% за период более 10 лет), со средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом, который оценивался по толщине комплекса "интима-медиа" сонных артерий - ТКИМ, розувастатин в дозе 40 мг/сутки значительно замедлял скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием -0,0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0,0196 до -0,0093; р < 0,001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Результаты проведенного исследования по применению ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) для первичной профилактики показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включающего смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и инфаркт миокарда, уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда и на 48% - фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина.
Фармакокинетика:
Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые популяции больных
Возраст и пол
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индусов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза.
Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина (у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью). У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью было отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетическии полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT ABCG2 с.421CC.
Показания:
- Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип Нb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
- Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
- Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.
- Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.
- Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (более 2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего развития ИБС).
Противопоказания:
Для суточной дозы 5 мг, 10 мг и 20 мг:
- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (поскольку препарат содержит лактозу);
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз и любое повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
- тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
- миопатия;
- одновременный прием циклоспорина;
- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции;
- пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений.
Для суточной дозы 40 мг:
- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз и любое повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
- наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза (почечная недостаточность умеренной степени тяжести (КК менее 60 мл/мин), гипотиреоз, миопатия в анамнезе (включая наследственные формы), миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерный прием алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов, применение у пациентов монголоидной расы);
- одновременный прием циклоспорина;
- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции;
- применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
С осторожностью:
Для суточной дозы 5 мг, 10 мг и 20 мг
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные припадки; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.
Для суточной дозы 40 мг
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия.
Применение в педиатрической практике
Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять розувастатин у детей до 18 лет.
Беременность и лактация:
Розувастатин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные и адекватные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.
В случае подтверждения беременности в процессе терапии прием препарата следует немедленно прекратить.
Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата следует прекратить.
Способ применения и дозы:
Внутрь. В любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку не разжевывать, не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой.
До начала терапии пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую и продолжать соблюдать ее во время всего периода лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать розувастатин, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели доза может быть увеличена (см. раздел "Фармакодинамика").
В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел "Побочное действие"), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы в 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением врача (см. раздел "Особые указания"). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.
Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена, при необходимости дозу следует скорректировать.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентам с умеренным нарушением функции почек при КК 30-60 мл/мин (см. раздел "Особые указания" и "Фармакодинамика"). Пациентам с умеренным нарушением функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел "Противопоказания ").
Особые популяции
Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел "Особые указания"). Следует учитывать данный факт при назначении препарата этой группе пациентов. При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел "Противопоказания").
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCOIBI (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCOIBI с.521ТТ ABCG2 с.421CC. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421AA рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг один раз в сутки (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел "Противопоказания"), При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел "Противопоказания").
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия"). Следует ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии иди временного прекращения приема розувастатина. Если же совместное применение необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").
Побочные эффекты:
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер,
Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (1/10 - 1/100 назначений); нечасто (1/100 - 1/1000 назначений); редко (1/1000 - 1/10 000 назначений), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко - тромбоцитопения.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто - головная боль, головокружение; очень редко - периферическая нейропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна - нарушение сна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения.
Нарушения со стороны психики
Частота неизвестна - депрессия.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто - запор, тошнота, боль в животе; нечасто - рвота; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко - транзиторное повышение активности "печеночных" трансаминаз у незначительного числа пациентов; очень редко - гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Частота неизвестна - кашель, одышка.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто - сахарный диабет 2 типа.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз (у пациентов, получавших лечение в дозах > 20 мг в сутки); очень редко - артралгия, тендопатии, возможно с разрывом сухожилий; частота неизвестна - иммунноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивена- Джонсона.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто - протеинурия (с частотой более 3% у пациентов, получающих дозу 40 мг), уменьшающаяся в процессе терапии и не связанная с возникновением заболевания почек, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - гематурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Очень редко - гинекомастия.
Влияние на показатели лабораторных и инструментальных исследований
Нечасто - преходящее дозозависимое повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы-КФК (при повышении более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия должна быть временно приостановлена), повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в плазме крови; частота неизвестна - нарушение функции щитовидной железы, повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы.
Прочие
Часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.
Применение некоторых статинов
Сообщалось о следующих побочных эффектах при применении некоторых статинов: эректильная дисфункция; единичные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении; сахарный диабет 2 типа: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертония в анамнезе.
Передозировка:
Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие функции жизненно важных органов и систем мероприятия. Следует контролировать функцию печени и активность КФК. Гемодиализ в данном случае, вероятно, малоэффективен.
Взаимодействие:
Влияние применения других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии.
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение препаратов не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием розувастатина с ингибиторами протеаз ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 20 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира /100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев выявлено повышение в 2 раза AUС0-24) и в 5 раз Сmах розувастатина. Поэтому, одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmах и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). На основании данных исследования специфических взаимодействий не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызвать миопатию и при использовании в качестве монотерапии. Одновременный прием 40 мг розувастатина и фибратов противопоказан (см. раздел "Особые указания" и "Противопоказания"). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом и другими гиполипидемическими средствами в дозе более 1 г/сутки начальная доза препарата, содержащего розувастатин, не должна превышать 5 мг.
Эзетимиб
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг наблюдается увеличение AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за данного фармакодинамического взаимодействия.
Антациды
Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась.
Эритромицин