покрытые оболочкой Химическое название: 3 - хлор - 10, 11 - дигидро - N, N - диметил - 5Н - дибенз [b, f] азепин - 5 - пропанамин (в виде гидрохлорида) Фармакологическое действие: Антидепрессивное средство (трициклический антидепрессант). Оказывает также некоторое анальгезирующее (центрального генеза), H2-гистаминоблокирующее и антисеротониновое действие, способствует устранению ночного недержания мочи и снижает аппетит. Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к H1-гистаминовым рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием. Обладает свойствами антиаритмического ЛС подгруппы Ia, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду). Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС. Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования обратного захвата их мембранами пресинаптических нейронов (обратный захват серотонина снижается в большей степени, чем на фоне др. трициклических антидепрессантов). При длительном применении снижает функциональную активность бета-адрено- и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. Устраняет психомоторную заторможенность, подавленность настроения, чувство тревоги. Оказывает анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы. Механизм анксиолитического действия связан с уменьшением скорости возбуждения locus ceruleus путем регуляции функций альфа2- и бета-адренергических рецепторов и кругооборота норадреналина. Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Выявлен отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии. Антидепрессивный эффект проявляется уже на 1 нед применения. Психостимулирующее действие выражено в меньшей степени, чем у имипрамина, а седативное - слабее, чем у амитриптилина. При приступах нарколептической сонливости эффект выражен слабо или отсутствует. Фармакокинетика: Абсорбция - быстрая, практически 100%, биодоступность - около 50% (эффект 'первого прохождения' через печень). После однократного приема внутрь 50 мг TCmax кломипрамина - 4 ч, а его дезметилированного метаболита (является мощным ингибитором обратного захвата норадреналина) - 4-24 ч. У больных, получавших кломипрамин в дозе 25 мг 3 раза в день, Css в плазме создается к концу 1 нед лечения и составляет: для кломипрамина и дезметилкломипрамина - 113 и 184 нг/мл соответственно, а у больных, принимающих 75 мг 1 раз в день вечером, 70 и 81 нг/мл соответственно; при повторном в/м или в/в ежедневном введении в дозе 50-150 мг/сут достигается на 2 нед лечения. Связь с белками плазмы - высокая (97.6%). Кажущийся объем распределения - 12-17 л/кг. Концентрация в СМЖ - 2% от таковой в плазме, в материнском молоке - аналогична плазменной. Метаболизируется в печени с участием ферментной системы CYP2C19 и CYP2D6 с образованием активного метаболита - дезметилкломипрамина. Главный путь метаболизма кломипрамина - деметилирование с образованием дезметилкломипрамина. Кроме того, кломипрамин и дезметилкломипрамин подвергаются гидроксилированию с образованием 8-гидроксикломипрамина и 8-гидроксидезметилкломипрамина, однако имеется мало сведений об их фармакологической активности. Процесс гидроксилирования кломипрамина и дезметилкломипрамина генетически детерминирован (аналогично метаболизму дебризохина). У лиц с низким метаболизмом дебризохина концентрация в плазме дезметилкломипрамина может достигать высоких значений, в то время как влияние на концентрации кломипрамина выражено в меньшей степени. T1/2 - 21 ч. У больных с депрессиями возможно удлинение T1/2 до 36 ч. После в/м и в/в введения конечный T1/2 кломипрамина составляет в среднем 25 ч (диапазон колебаний от 20 до 40 ч) и 18 ч соответственно. Почками выводится 2/3 в виде водорастворимых соединений, приблизительно 1/3 - через кишечник. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% от принятой дозы кломипрамина и около 0.5% дезметилкломипрамина, остальное выводится в виде гидроксилированных метаболитов. У пациентов пожилого возраста, вне зависимости от используемой дозы, вследствие снижения интенсивности метаболизма кломипрамина концентрации его в плазме выше, чем у пациентов более молодого возраста. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина пока не изучено. Показания: Депрессивные состояния различной этиологии и с различной симптоматикой (эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные и инволюционные депрессии); депрессивный синдром при шизофрении и расстройствах личности; пресенильные и сенильные депрессии; депрессивные состояния при длительном болевом синдроме и при хронических соматических заболеваниях; депрессивные расстройства реактивной, невротической и психопатической природы, включая их соматические эквиваленты у детей; обсессивно-компульсивные синдромы (фобия), панические приступы страха, хронический болевой синдром (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или др. периферическая невропатия), нарколепсия, сопровождающаяся катаплексией; головная боль, мигрень (профилактика). Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. к производным дибензазепина), одновременный прием ингибиторов МАО и за 2 нед перед началом и после их применения (в т.ч. селективных ингибиторов МАО-А обратимого действия, таких как моклобемид), инфаркт миокарда (недавно перенесенный), врожденный синдром удлинения интервала Q-T, период лактации, детский возраст (до 5 лет). Режим дозирования: Внутрь, во время или сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка), в/м, в/в. По возможности стремятся к назначению препарата как можно в более низких дозах, особенно при лечении пожилых пациентов и подростков с депрессивными состояниями. При депрессиях, навязчиво-компульсивных синдромах и фобиях - внутрь, по 25 мг 2-3 раза в день или по 1 таблетке длительного действия (75 мг) 1 раз в день, предпочтительно вечером. В течение 1 нед лечения дневную дозу постепенно увеличивают до 100-150 мг (2 таблетки ретард по 75 мг). При необходимости возможно назначение и больших доз. После достижения эффекта назначают в поддерживающей дозе в среднем 50-100 мг или 1 таблетка по 75 мг. В/м: начальная доза - 25-50 мг; затем каждый день следует вводить на 25 мг больше, пока доза не достигнет 100-150 мг/сут. После улучшения постепенно сокращают количество инъекций, а затем переводят на пероральный прием поддерживающей дозы. В/в введение начинают с однократной капельной инфузии в течение 1.5-3 ч 50-75 мг (содержимое растворяют и тщательно перемешивают с 250-500 мл 0.9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы). Учитывая суточные колебания состояния депрессивных больных, предпочтительно проводить инфузии утром. Амбулаторные больные после в/в вливания должны находиться под строгим наблюдением. После достижения заметного эффекта (обычно в течение первых 7 дней) инфузии продолжают еще в течение 3-5 дней. Для поддержания достигнутого эффекта необходимо продолжить прием внутрь. Постепенный переход от в/в вливания к приему внутрь можно облегчить, прибегнув к промежуточной фазе в/м инъекций. При нарколепсии, сопровождающейся каталепсией, - внутрь, в дозе 25-75 мг/сут. При хронических болевых синдромах - внутрь, в дозе 10-150 мг/сут, с учетом сопутствующего назначения больному анальгетиков, а также возможности снижения вводимой дозы последних. Приступы страха: начальная доза - 10 мг/сут, возможно в сочетании с бензодиазепинами. В зависимости от переносимости препарата дозу повышают до получения желаемого результата, постепенно отменяя прием бензодиазепина. Не рекомендуется прекращать терапию раньше чем через 6 мес. В течение этого времени следует постепенно сокращать поддерживающую дозу. Гериатрия: начальная доза - 10 мг/сут. Постепенно (в течение 10 дней) дозу увеличивают до оптимальной (30-50 мг/сут) и придерживаются этой дозы до конца лечения. Педиатрия: начальная доза - 10 мг в день, в течение 10 дней суточную дозу увеличивают: у детей в возрасте 5-7 лет - до 20 мг, в возрасте 8-14 лет - до 20-50 мг, а детям старше 14 лет - до 50 мг и выше. Побочные эффекты: Очень часто - более 1/10; часто - 1/100 и менее 1/10; нечасто - 1/1000 и менее 1/100; редко - 1/10000 и менее 1/1000, 'очень редко' - менее 1/10000, включая отдельные случаи. Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, усталость, беспокойство, повышение аппетита, головокружение, тремор, головная боль, миоклонус; часто - делирий, нарушение речи, парестезии, мышечная слабость, гипертонус мышц, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и при болезни Паркинсона), тревожность, ажитация, нарушения сна, мания, гипомания, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушение концентрации внимания, бессонница, 'кошмарные сновидения', зевота; нечасто - активация психоза, судороги, атаксия; очень редко - изменения на ЭЭГ, гипертермия. Антихолинергические эффекты: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта, повышенная потливость, запор, нарушение аккомодации, нечеткость зрительного восприятия ('пелена' перед глазами), нарушения мочеиспускания; часто - 'приливы', мидриаз; очень редко - глаукома, задержка мочи. Со стороны ССС: часто - синусовая тахикардия, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, изменения на ЭКГ, в т.ч. сегмента ST или зубца T (клинически незначимые) у пациентов без патололгии ССС; нечасто - аритмии, повышение АД; очень редко - нарушение внутрисердечной проводимости, в т.ч. расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q-T, изменение интервала P-Q, блокада ножек пучка Гиса, желудочковая тахикардия (типа 'torsades de points'), особенно на фоне гипокалиемии. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, дискомфорт в животе, диарея, анорексия, повышение активности 'печеночных' трансаминаз; очень редко - гепатит, в т.ч. с желтухой. Со стороны кожных покровов: очень редко - отеки (местные или общие), выпадение волос, в месте в/в введения - тромбофлебит, лимфангит, жжение. Аллергические реакции: часто - общие (кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, зуд); очень редко - местные (при в/в введении), аллергический альвеолит (пневмонит), в т.ч. с эозинофилией, анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. снижение АД. Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: очень часто - повышение массы тела, нарушение либидо и потенции; часто - галакторея, увеличение молочных желез; очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ. Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура. Со стороны органов чувств: часто - нарушение вкуса, шум в ушах. Синдром 'отмены': часто - тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, тревожность. Особые указания: Перед началом лечения необходим контроль АД (у пациентов с пониженным или лабильным АД оно может снижаться еще в большей степени); в период лечения - контроль периферической крови (в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии - контроль функций ССС и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями ССС показан контроль за ЧСС, АД, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS). Парентеральное применение возможно только в условиях стационара, под наблюдением врача, с соблюдением постельного режима в первые дни терапии. Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения 'лежа' или 'сидя'. В период лечения следует исключить употребление этанола. Назначают не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз. При внезапном прекращении приема после длительного лечения возможно развитие синдрома 'отмены'. Дозозависимо снижает порог судорожной готовности (применяется с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии др. предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например, повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических ЛС (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены ЛС, обладающих противосудорожными свойствами, например, бензодиазепинов). Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения могут быть показаны комбинация с ЛС из группы бензодиазепинов или нейролептическими ЛС и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу ЛС). У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения усиливается тревога. Такое парадоксальное усиление тревоги наиболее выражено в первые дни терапии и обычно стихает в течение 2 нед. У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического ЛС). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено. По причине возможных кардиотоксических эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы. В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения. У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней). Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим. Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает кломипрамин. Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами. При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов. Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. У беременных женщин применять препарат следует только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей. Во избежание развития синдрома 'отмены' у новорожденных (проявляется одышкой, сонливостью, кишечными коликами, повышенной нервной возбудимостью, гипотензией или гипертензией, тремором или спастическими явлениями) прием кломипрамина постепенно отменяется по крайней мере за 7 нед до ожидаемых родов. Дети по сравнению со взрослыми более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально летальной для них. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Взаимодействие: При совместном применении этанола и ЛС, угнетающих ЦНС (в т.ч. др. антидепрессантов, барбитуратов, бензодиазепинов и общих анестетиков) возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, угнетение дыхания и гипотензивный эффект. Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол. Повышает антихолинергическое действие амантадина и др. ЛС с антихолинергической активностью (например, фенотиазинов, противопаркинсонических ЛС, атропина, биперидена, антигистаминных ЛС), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны ЦНС, зрения, кишечника и мочевого пузыря). При совместном применении с антигистаминными ЛС, клонидином - усиление угнетающего действия на ЦНС; с атропином - увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с ЛС, вызывающими экстрапирамидные реакции, - увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов. При одновременном применении кломипрамина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних. Кломипрамин может усиливать депрессию, вызванную ГКС. При совместном применении с противосудорожными ЛС возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних. ЛС для лечения тиреотоксикоза повышают риск развития агранулоцитоза. Снижает эффективность фенитоина и альфа-адреноблокаторов. Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) удлиняют T1/2, повышают риск развития токсических эффектов кломипрамина (может потребоваться снижение дозы кломипрамина на 20-30%), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность кломипрамина. Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию кломипрамина в плазме (может потребоваться снижение дозы кломипрамина на 50%). При совместном применении с холиноблокаторами, фенотиазинами и бензодиазепинами - взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); фенотиазины, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома. При одновременном применении кломипрамина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой - снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином - риск развития аритмий сердца. Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные ЛС и эстрогены могут повышать биодоступность кломипрамина; антиаритмические ЛС (типа хинидина) - риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма кломипрамина). Совместное применение с дисульфирамом и др. ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий. Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжелые судороги, гипертонические кризы и смерть пациента). Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ. Усиливает действие на ССС эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в т.ч. и тогда, когда эти ЛС входят в состав местных анестетиков) и повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии. Совместное применение с альфа-адреностимуляторами для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних. При совместном приеме с гормонами щитовидной железы - взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включая аритмии сердца и стимулирующее действие на ЦНС). М-холиноблокаторы и антипсихотические ЛС (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде). Раствор для инъекций несовместим с раствором диклофенака для инъекций. При совместном назначении с др. гематотоксичными ЛС возможно усиление гематотоксичности.