- 2 - [(1R, 3R, 4R) - (4 - гидрокси - 3 - метокcициклогексил)] - 1 - метилвинил] - 13,19,21,27 - тетраметил - 23,25 - диметокси - 11,28 - диокса - 4 - Фармакологическое действие:Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, и 3 и гамма-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2. Фармакокинетика:Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TCmax - 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss - 3 дня после перорального применения 0.3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций - 20:1. Связь с белками - 98.8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Объем распределения в плазме - 1300 л, в цельной крови - 47.6 л. Общий клиренс (по концентрациям в цельной крови) - в среднем 2.25 л/ч; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки - 4.1 л/ч и 6.7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 метаболитов, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови - около 43 ч; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени - 11.7 ч и 12.4 ч соответственно, у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15.6 ч. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% выводится с мочой. Менее 1% выводится в неизмененном виде. Показания:Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии. Противопоказания:Гиперчувствительность (в т.ч. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)). Режим дозирования:Внутрь и в/в. Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови. Внутрь: суточную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи, проглатывать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. В/в капельно (5 мг/мл разводят 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором NaCl). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0.004-0.1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч - 20-500 мл. Трансплантация печени. Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально - 0.1-0.2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно - 0.01-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально - 0.3 мг/кг/сут. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно - 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч. Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1.5-2 раза выше дозы для взрослых. Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса. Трансплантация почки. Первичная иммуносупрессия у взрослых: пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально - 0.3 мг/кг/сут. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции. Пациентам, получающим базисную терапию внутрь - 0.2 мг/кг/сут. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в капельно - 0.05-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч. Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции - внутрь по 0.15 мг/кг. После операции - в/в капельно 0.075-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0.3 мг/кг/сут. Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Дозу подбирают индивидуально, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии. Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса. Реакция отторжения трансплантата сердца. Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально - 0.3 мг/кг/сут. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно - 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез). Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12-24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (у взрослых и детей). Побочные эффекты:Очень часто (более 1/10); часто (более 1/100 и менее 1/10); не часто (более 1/1000 и менее 1/100); редко (более 1/10000 и менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000, в т.ч. единичные случаи). Со стороны ССС: очень часто - повышение АД, часто - снижение АД, тахикардия, аритмии, нарушения проводимости, тромбоэмболия, ишемия, стенокардия, заболевания сосудов; не часто - изменения на ЭКГ, инфаркт, СН, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - нарушение функции ЖКТ (в т.ч. диспепсия), повышение активности «печеночных» ферментов, абдоминальная боль, запор, изменения массы тела, нарушение аппетита, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, желтуха, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто - асцит, кишечная непроходимость, гепатотоксичность, панкреатит; редко - печеночная недостаточность. Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертывания крови; не часто - угнетение гемопоэза, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия. Со стороны мочевыделительной функции: очень часто - нарушение функции почек (в т.ч. гиперкреатининемия); часто - поражение ткани почек, почечная недостаточность; не часто - протеинурия. Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гиперкалиемия, гипергликемия; часто - гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация; не часто - гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение амилазы, гипогликемия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - судороги; не часто - миастения, артрит. Со стороны нервной системы и органов чувств: очень часто - тремор, головная боль, бессонница; часто - дизестезия (в т.ч. парестезия), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, атаксия, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; не часто - повышение внутричерепного давления, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота; очень редко - слепота. Со стороны дыхательной системы: часто - нарушение дыхания (в т.ч. одышка), плевральный выпот; не часто - ателектаз легких, бронхоспазм. Со стороны кожных покровов: часто - зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; не часто - гирсутизм; редко - синдром Лайелла; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона. Прочие: очень часто - локализованная боль (в т.ч. артралгия); часто - жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; не часто - отек гениталий и вагинит у женщин. Новообразования: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, в т.ч. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Аллергические и анафилактические реакции. Развитие вирусных, бактериальных, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний. В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, в основном, у детей. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, артериальная гипертензия, нарушение функции почек или печени, инфекции, гипергидратация, отеки. При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения. При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении. Особые указания:Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 нг/мл. В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5-20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10-20 нг/мл - у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5-15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки. Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV). Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание. В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, электролиты (особенно K+), функцию печени и почек, клинический анализ крови, показатели свертывания крови. Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты. Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС. Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения. Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) - трубки, шприцы, назогастральные зонды и др. устройства, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид. В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля). Взаимодействие:Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови. Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (в т.ч. кортизон, тестостерон). Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (в т.ч. НПВП, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения). Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (в т.ч. аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир, ацикловир) повышает риск развития нейро- и нефротоксичности. Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (в т.ч. амилорид, триамтерен, спиронолактон). Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин). Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): кетоконазол, флюконазол, итраконазол, клотримазол, вориконазол, нифедипин, никардипин, эритромицин, кларитромицин, джозамицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, БМКК (в т.ч. дилтиазем), нефазодон, грейпфрутовый сок. Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови. Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса. Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса. Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина). Ингибируют метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, олеандомицин, верапамил. Индуцируют метаболизм такролимуса: карбамазепин, метамизол, изониазид. Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции). Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. ЛС, изменяющими pH раствора (в т.ч. ацикловир и ганцикловир), т.к. в щелочной среде такролимус не стабилен.