Лефлуномид Канон (табл.плен.о 10 мг N30 конт. яч. уп.) ЗАО Канонфарма продакшн - Россия
от 741 Р
Номер регистрационного удостоверения:
ЛП-001528
Дата регистрации:
22.02.2012
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:
ЗАО Канонфарма продакшн - Россия
Дата окончания действия регистрационного
удостоверения:
22.02.2017
Торговое наименование лекарственного препарата:
Лефлуномид Канон
Международное непатентованное или химическое наименование:
Лефлуномид
№ п/пИдентификатор формы выпуска (idPack)Лекарственная формаДозировкаКол-во в потр.уп.Первичн.упакКол-во в перв.уп.Потреб.упакКол-во перв. уп.КомплектностьСрок годности
1
234084
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
30
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
2
234085
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
60
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
6
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
3
234086
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
100
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
10
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
4
234087
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
60
контурная ячейковая упаковка
20,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
5
234088
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
100
контурная ячейковая упаковка
20,000
Пачка из картона
5
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
6
234089
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
30
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
1
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
7
234090
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
60
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
2
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
8
234091
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
90
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
9
234092
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
120
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
4
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
10
234093
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
120
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
4
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
11
234094
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
30
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
12
234095
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
60
контурная ячейковуая упаковка
10,000
Пачка из картона
6
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
13
234096
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
100
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
10
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
14
234097
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
60
контурная ячейковая упаковка
20,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
15
234098
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
100
контурная ячейковая упаковка
20,000
Пачка из картона
5
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
16
234099
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
30
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
1
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
17
234100
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
60
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
2
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
18
234101
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
90
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
19
234102
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
100 мг
3
контурная ячейковая упаковка
3,000
Пачка из картона
1
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
20
234103
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
100 мг
10
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
1
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
№ п/пСтадия производстваПроизводительАдресСтрана
1
Все стадии
ЗАО 'Канонфарма продакшн'
141100, Московская область, г.Щелково, ул.Заречная. д.105
Россия
Регистрационный номер: ЛП-001528
Торговое название: Лефлуномид Канон
Международное непатентованное название: Лефлуномид
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:Дозировка 10 мг:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Активное вещество: лефлуномид 10 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,6 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 48,2 мг, крахмал кукурузный 22,8 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 5 мг, магния стеарат 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая 28,4 мг.Состав оболочки: Селекоат AQ-02003 4 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 2,4 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 0,8 мг, титана диоксид 0,8 мг.Дозировка 20 мг:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Активное вещество: лефлуномид 20 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 6,7 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 72 мг, крахмал кукурузный 31,7 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 7,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,6 мг.Состав оболочки: Селекоат AQ-02003 6 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 3,6 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 1,2 мг, титана диоксид 1,2 мг.Дозировка 100 мг:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Активное вещество: лефлуномид 100 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 7,5 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 90 мг, крахмал кукурузный 54,1 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 12,9 мг, магния стеарат 2,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 43 мг.
Состав оболочки: Селекоат AQ-02003 10 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 6 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 2 мг, титана диоксид 2 мг.
Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе – почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессивное средство
Код АТХ: L04AA13
Фармакологическое действие:ФармакодинамикаЛефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.Терапевтический эффект обычно проявляется через 4 - 6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4 - 6 месяцев.ФармакокинетикаЛефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения (Т1/2) А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным применением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и с мочой. (Т1/2) составляет около 2 недель.Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный (Т1/2) является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Показания к применению:-Как базисное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;-Активная форма псориатического артрита.
Противопоказания:-Гиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата;-Нарушения функции печени; -Тяжелый иммунодефицит (в том числе, синдром приобретенного иммунодефицита); -Значительные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита); -Тяжелые, неконтролируемые инфекции;-Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, ввиду малого опыта клинического наблюдения);-Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);-У беременных или женщин детородного возраста, не пользующихся методами надежной контрацепции, в период лечения лефлуномидом и до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;-В период грудного вскармливания (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»);-Детский возраст (младше 18 лет), в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции;
Применение во время беременности и в период грудного вскармливания: Лефлуномид нельзя применять беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и определенное время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). До начала лечения препаратом Лефлуномид Канон необходимо убедиться в отсутствии беременности.Пациенток необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).Период ожидания Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, не ожидается никакого тератогенного риска.Процедура «отмывания»-колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;-в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.И колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко, поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать препарат.
Способ применения и дозы:Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.Рекомендации по контролю за лечением см. раздел «Особые указания».Таблетки необходимо принимать вне зависимости от приема пищи, глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.Лечение лефлуномидом начинают с приема внутрь ударной дозы 100 мг один раз в день, в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в день, при псориатическом артрите – 20 мг 1 раз в день.Терапевтический эффект обычно проявляется через 4 – 6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4 – 6 месяцев.Не требуется никакой корректировки дозы для пациентов старше 65 лет.
Побочное действие:Частота побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), в том числе отдельные сообщения.Со стороны сердечно-сосудистой системыЧасто: умеренное повышение артериального давления; Редко: выраженное повышение артериального давления;Частота неизвестна: стенокардия, мигрень, ощущение сердцебиения, тахикардия, варикозное расширение вен, васкулит, вазодилатация.Со стороны желудочно-кишечного трактаЧасто: диарея, тошнота, рвота, заболевания слизистой ротовой полости (например, афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости; Нечасто: нарушение вкусовых ощущений; Очень редко: панкреатит; Частота неизвестна: гингивит, кандидоз ротовой полости, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, колит, запор, метеоризм, мелена.Со стороны гепато-билиарной системыЧасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гипербилирубинемия;Редко: гепатит, холестаз, желтуха, холелитиаз; Очень редко: тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность, острый некроз печени), которые могут быть фатальными.Со стороны органов дыханияЧасто: респираторные инфекции верхних дыхательных путей, кашель; Редко: интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию и легочный фиброз) с возможным летальным исходом; Частота неизвестна: астма, одышка, носовое кровотечение.Нарушения обмена веществ и питанияЧасто: повышение креатинфосфокиназы (КФК); Нечасто: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия;Редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы; Частота неизвестна: гипоурикемия, сахарный диабет, гипертиреоидизм, периферические отеки.Со стороны нервной системыЧасто: головная боль, головокружение, парестезии; Нечасто: беспокойство; Очень редко: периферическая нейропатия;Частота неизвестна: тревожность, депрессия, сухость слизистой оболочки ротовой полости, нарушения сна, невралгия, неврит, повышенное потоотделение.Со стороны опорно-двигательного аппаратаЧасто: тендовагинит; Нечасто: разрыв сухожилий; Частота неизвестна: артралгия, синовит, мышечные спазмы, артроз, некроз кости, бурсит, миалгия.Со стороны кожи и подкожной клетчаткиЧасто: усиленное выпадение волос, алопеция, экзема, кожная сыпь (в том числе макулопапулезная), кожный зуд, сухость кожи; Нечасто: крапивница; Очень редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; Частота неизвестна: акне, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение цвета волос, простой герпес, опоясывающий лишай, поражение ногтей, нарушение пигментации кожи, изъязвление кожи.
Со стороны иммунной системыЧасто: аллергические реакции; Очень редко: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.Инфекции и инвазииРедко: тяжелые инфекции (включая оппортунистические и сепсис), которые могут быть фатальными;Повышен риск возникновения инфекционных заболеваний, в частности, ринита, бронхита и пневмонии.Система кроветворения и лимфатическая система Часто: лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); Нечасто: анемия, тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты > 100 000/мкл);Редко: панцитопения (по видимому за счет антипролиферативного действия), эозинофилия, лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл); Очень редко: агранулоцитоз.Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.Со стороны репродуктивной системыЧастота неизвестна: незначительное снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.Со стороны почек и мочевыводящей системыЧастота неизвестна: инфекции мочевыводящей системы, почечная недостаточность, альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, поражение предстательной железы, учащенное мочеиспускание, вагинальный кандидоз.Со стороны органов чувствЧастота неизвестна: нечеткость зрительного восприятия, катаракта, конъюнктивит, нарушения вкуса.ОбщиеЧасто: анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения; Частота неизвестна: лихорадка, слабость.ПрочееРиск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.
Передозировка:СимптомыИмелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии побочных реакций. Возникающие побочные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями были диарея, боли в животе, лейкопения, анемия и повышение показателей тестов функционального состояния печени.ЛечениеВ случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма.Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40 % через 24 часа, и на 49-65 % через 48 часов. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 часа, и на 48 % через 48 часов. Данные процедуры можно повторить по клиническим показаниям.Исследования с гемодиализом и ХАПД указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:Усиление побочных эффектов может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. «Особые указания»).У пациентов с ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10 – 20 мг в сутки) и метотрексатом (10 – 25 мг в неделю).Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется одновременный прием колестирамина или активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), пиковые уровни А771726 возросли примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой «концентрация-время» существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном применении лефлуномида и НПВП, метаболизирующихся CYP2C9. С особой осторожностью следует применять лефлуномид вместе с другими препаратами, не являющимися НПВП, метаболизирующимися с помощью CYP2C9, такими как фенитоин, варфарин и толбутамид. Сообщалось об увеличении показателя протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина.В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта противозачаточных средств обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью соответствовала предусмотренному диапазону.В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комбинированной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.ВакцинацияНет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный Т1/2 лефлуномида после отмены препарата.
Особые указания:Лефлуномид может применяться у пациентов только после тщательного медицинского обследования.Процедура «отмывания»Процедура «отмывания» проводится по следующей схеме:-колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;-в качестве альтернативы - 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.
Побочные реакции:Перед началом лечения препаратом Лефлуномид Канон необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных реакций у пациентов, ранее получавших другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическими действиями. Активный метаболит лефлуномида А771726, характеризуется длительным Т1/2, обычно составляющим от 1-ой до 4-х недель. Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты. В этом случае следует проводить процедуру «отмывания» по вышеуказанной схеме. Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса – Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры «отмывания» обязательно.При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания» (см. выше).
Реакции печени:Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 связан с белками и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается, что уровень содержания А771726 в плазме крови может повышаться у больных с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Не рекомендован прием лефлуномида пациентам с предшествующим острым или хроническим заболеванием печени, а также пациентам, у которых уровень АЛТ перед началом лечения в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю за лечением считается обязательным.Уровень АЛТ должен проверяться перед началом терапии лефлуномидом, а затем каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения, с последующей проверкой один раз каждые 6 – 8 недель. Имеются следующие рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ. При подтвержденном 2-3 кратном превышении верхней границы нормы АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем. Если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется, или если имеется подтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру «отмывания».Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении препаратом Лефлуномид Канон.
Гематологические реакции:Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6-ти месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель.У пациентов с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцит
Подробное описание
22.02.2017
Торговое наименование лекарственного препарата:
Лефлуномид Канон
Международное непатентованное или химическое наименование:
Лефлуномид
№ п/пИдентификатор формы выпуска (idPack)Лекарственная формаДозировкаКол-во в потр.уп.Первичн.упакКол-во в перв.уп.Потреб.упакКол-во перв. уп.КомплектностьСрок годности
1
234084
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
30
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
2
234085
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
60
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
6
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
3
234086
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
100
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
10
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
4
234087
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
60
контурная ячейковая упаковка
20,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
5
234088
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
100
контурная ячейковая упаковка
20,000
Пачка из картона
5
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
6
234089
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
30
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
1
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
7
234090
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
60
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
2
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
8
234091
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
90
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
9
234092
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
10 мг
120
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
4
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
10
234093
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
120
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
4
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
11
234094
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
30
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
12
234095
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
60
контурная ячейковуая упаковка
10,000
Пачка из картона
6
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
13
234096
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
100
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
10
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
14
234097
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
60
контурная ячейковая упаковка
20,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
15
234098
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
100
контурная ячейковая упаковка
20,000
Пачка из картона
5
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
16
234099
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
30
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
1
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
17
234100
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
60
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
2
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
18
234101
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
20 мг
90
контурная ячейковая упаковка
30,000
Пачка из картона
3
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
19
234102
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
100 мг
3
контурная ячейковая упаковка
3,000
Пачка из картона
1
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
20
234103
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
100 мг
10
контурная ячейковая упаковка
10,000
Пачка из картона
1
Контурная ячейковая упаковка, инструкция по медицинскому применению препарата
2 г
№ п/пСтадия производстваПроизводительАдресСтрана
1
Все стадии
ЗАО 'Канонфарма продакшн'
141100, Московская область, г.Щелково, ул.Заречная. д.105
Россия
Регистрационный номер: ЛП-001528
Торговое название: Лефлуномид Канон
Международное непатентованное название: Лефлуномид
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:Дозировка 10 мг:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Активное вещество: лефлуномид 10 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,6 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 48,2 мг, крахмал кукурузный 22,8 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 5 мг, магния стеарат 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая 28,4 мг.Состав оболочки: Селекоат AQ-02003 4 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 2,4 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 0,8 мг, титана диоксид 0,8 мг.Дозировка 20 мг:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Активное вещество: лефлуномид 20 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 6,7 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 72 мг, крахмал кукурузный 31,7 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 7,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,6 мг.Состав оболочки: Селекоат AQ-02003 6 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 3,6 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 1,2 мг, титана диоксид 1,2 мг.Дозировка 100 мг:Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: Активное вещество: лефлуномид 100 мг.Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 7,5 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 90 мг, крахмал кукурузный 54,1 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) 12,9 мг, магния стеарат 2,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 43 мг.
Состав оболочки: Селекоат AQ-02003 10 мг, в том числе: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 6 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 2 мг, титана диоксид 2 мг.
Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе – почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессивное средство
Код АТХ: L04AA13
Фармакологическое действие:ФармакодинамикаЛефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.Терапевтический эффект обычно проявляется через 4 - 6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4 - 6 месяцев.ФармакокинетикаЛефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения (Т1/2) А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным применением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и с мочой. (Т1/2) составляет около 2 недель.Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный (Т1/2) является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Показания к применению:-Как базисное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;-Активная форма псориатического артрита.
Противопоказания:-Гиперчувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата;-Нарушения функции печени; -Тяжелый иммунодефицит (в том числе, синдром приобретенного иммунодефицита); -Значительные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита); -Тяжелые, неконтролируемые инфекции;-Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, ввиду малого опыта клинического наблюдения);-Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);-У беременных или женщин детородного возраста, не пользующихся методами надежной контрацепции, в период лечения лефлуномидом и до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;-В период грудного вскармливания (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»);-Детский возраст (младше 18 лет), в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежных средств контрацепции;
Применение во время беременности и в период грудного вскармливания: Лефлуномид нельзя применять беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и определенное время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). До начала лечения препаратом Лефлуномид Канон необходимо убедиться в отсутствии беременности.Пациенток необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).Период ожидания Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, не ожидается никакого тератогенного риска.Процедура «отмывания»-колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;-в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.И колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко, поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать препарат.
Способ применения и дозы:Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.Рекомендации по контролю за лечением см. раздел «Особые указания».Таблетки необходимо принимать вне зависимости от приема пищи, глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.Лечение лефлуномидом начинают с приема внутрь ударной дозы 100 мг один раз в день, в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием от 10 мг до 20 мг лефлуномида один раз в день, при псориатическом артрите – 20 мг 1 раз в день.Терапевтический эффект обычно проявляется через 4 – 6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4 – 6 месяцев.Не требуется никакой корректировки дозы для пациентов старше 65 лет.
Побочное действие:Частота побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), в том числе отдельные сообщения.Со стороны сердечно-сосудистой системыЧасто: умеренное повышение артериального давления; Редко: выраженное повышение артериального давления;Частота неизвестна: стенокардия, мигрень, ощущение сердцебиения, тахикардия, варикозное расширение вен, васкулит, вазодилатация.Со стороны желудочно-кишечного трактаЧасто: диарея, тошнота, рвота, заболевания слизистой ротовой полости (например, афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости; Нечасто: нарушение вкусовых ощущений; Очень редко: панкреатит; Частота неизвестна: гингивит, кандидоз ротовой полости, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, колит, запор, метеоризм, мелена.Со стороны гепато-билиарной системыЧасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гипербилирубинемия;Редко: гепатит, холестаз, желтуха, холелитиаз; Очень редко: тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность, острый некроз печени), которые могут быть фатальными.Со стороны органов дыханияЧасто: респираторные инфекции верхних дыхательных путей, кашель; Редко: интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию и легочный фиброз) с возможным летальным исходом; Частота неизвестна: астма, одышка, носовое кровотечение.Нарушения обмена веществ и питанияЧасто: повышение креатинфосфокиназы (КФК); Нечасто: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия;Редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы; Частота неизвестна: гипоурикемия, сахарный диабет, гипертиреоидизм, периферические отеки.Со стороны нервной системыЧасто: головная боль, головокружение, парестезии; Нечасто: беспокойство; Очень редко: периферическая нейропатия;Частота неизвестна: тревожность, депрессия, сухость слизистой оболочки ротовой полости, нарушения сна, невралгия, неврит, повышенное потоотделение.Со стороны опорно-двигательного аппаратаЧасто: тендовагинит; Нечасто: разрыв сухожилий; Частота неизвестна: артралгия, синовит, мышечные спазмы, артроз, некроз кости, бурсит, миалгия.Со стороны кожи и подкожной клетчаткиЧасто: усиленное выпадение волос, алопеция, экзема, кожная сыпь (в том числе макулопапулезная), кожный зуд, сухость кожи; Нечасто: крапивница; Очень редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; Частота неизвестна: акне, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение цвета волос, простой герпес, опоясывающий лишай, поражение ногтей, нарушение пигментации кожи, изъязвление кожи.
Со стороны иммунной системыЧасто: аллергические реакции; Очень редко: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.Инфекции и инвазииРедко: тяжелые инфекции (включая оппортунистические и сепсис), которые могут быть фатальными;Повышен риск возникновения инфекционных заболеваний, в частности, ринита, бронхита и пневмонии.Система кроветворения и лимфатическая система Часто: лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); Нечасто: анемия, тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты > 100 000/мкл);Редко: панцитопения (по видимому за счет антипролиферативного действия), эозинофилия, лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл); Очень редко: агранулоцитоз.Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.Со стороны репродуктивной системыЧастота неизвестна: незначительное снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.Со стороны почек и мочевыводящей системыЧастота неизвестна: инфекции мочевыводящей системы, почечная недостаточность, альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, поражение предстательной железы, учащенное мочеиспускание, вагинальный кандидоз.Со стороны органов чувствЧастота неизвестна: нечеткость зрительного восприятия, катаракта, конъюнктивит, нарушения вкуса.ОбщиеЧасто: анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения; Частота неизвестна: лихорадка, слабость.ПрочееРиск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных, заболеваний увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.
Передозировка:СимптомыИмелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии побочных реакций. Возникающие побочные реакции были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями были диарея, боли в животе, лейкопения, анемия и повышение показателей тестов функционального состояния печени.ЛечениеВ случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма.Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40 % через 24 часа, и на 49-65 % через 48 часов. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 часа, и на 48 % через 48 часов. Данные процедуры можно повторить по клиническим показаниям.Исследования с гемодиализом и ХАПД указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:Усиление побочных эффектов может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. «Особые указания»).У пациентов с ревматоидным артритом не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10 – 20 мг в сутки) и метотрексатом (10 – 25 мг в неделю).Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется одновременный прием колестирамина или активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), пиковые уровни А771726 возросли примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой «концентрация-время» существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном применении лефлуномида и НПВП, метаболизирующихся CYP2C9. С особой осторожностью следует применять лефлуномид вместе с другими препаратами, не являющимися НПВП, метаболизирующимися с помощью CYP2C9, такими как фенитоин, варфарин и толбутамид. Сообщалось об увеличении показателя протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина.В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта противозачаточных средств обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью соответствовала предусмотренному диапазону.В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комбинированной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.ВакцинацияНет никаких клинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации в условиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный Т1/2 лефлуномида после отмены препарата.
Особые указания:Лефлуномид может применяться у пациентов только после тщательного медицинского обследования.Процедура «отмывания»Процедура «отмывания» проводится по следующей схеме:-колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;-в качестве альтернативы - 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.
Побочные реакции:Перед началом лечения препаратом Лефлуномид Канон необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных реакций у пациентов, ранее получавших другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическими действиями. Активный метаболит лефлуномида А771726, характеризуется длительным Т1/2, обычно составляющим от 1-ой до 4-х недель. Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты. В этом случае следует проводить процедуру «отмывания» по вышеуказанной схеме. Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса – Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры «отмывания» обязательно.При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания» (см. выше).
Реакции печени:Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 связан с белками и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается, что уровень содержания А771726 в плазме крови может повышаться у больных с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Не рекомендован прием лефлуномида пациентам с предшествующим острым или хроническим заболеванием печени, а также пациентам, у которых уровень АЛТ перед началом лечения в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю за лечением считается обязательным.Уровень АЛТ должен проверяться перед началом терапии лефлуномидом, а затем каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения, с последующей проверкой один раз каждые 6 – 8 недель. Имеются следующие рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ. При подтвержденном 2-3 кратном превышении верхней границы нормы АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем. Если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется, или если имеется подтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру «отмывания».Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении препаратом Лефлуномид Канон.
Гематологические реакции:Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6-ти месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель.У пациентов с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцит