Траклир (табл. п. плен. о. 62,5 мг N56) Актелион Фармасьютикалз Лтд. - Швейцария, Патеон Инк - Канад

Номер регистрационного удостоверения:


ЛС-002509


Дата регистрации:


27.07.2011


Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:


Актелион Фармасьютикалз Лтд - Швейцария


Дата переоформления:


26.12.2012


 


 


Срок введения в гражданский оборот:


бессрочный


Торговое наименование
лекарственного препарата:


Траклир®


Международное непатентованное или химическое наименование:


Бозентан



Лекарственная форма
Дозировка
Срок годности
Условия хранения
Упаковки
таблетки покрытые пленочной оболочкой
62.5 мг
5 лет
При температуре не выше 30 град.

14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные-

таблетки покрытые пленочной оболочкой
125 мг
5 лет
При температуре не выше 30 град.

14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные-

№ п/п
Стадия производства
Производитель
Адрес производителя
Страна
1
Производитель (готовой ЛФ)
Патеон Инк.
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
Канада
2
Производитель (готовой ЛФ)
Хаупт Фарма Вюльфинг ГмбХ
Bethelner Landstrasse 18, 31028 Gronau/Leine, Germany
Германия
3
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)
Иверс-Ли АГ
Kirhbergstrasse 160, 3400 Burgdorf, Switzerland
Швейцария
4
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)
Оллпэк Груп АГ
Pfeffingerstrasse 45, 4153 Reinach, Switzerland
Швейцария
5
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Иверс-Ли АГ
Kirhbergstrasse 160, 3400 Burgdorf, Switzerland
Швейцария
6
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
Оллпэк Груп АГ
Pfeffingerstrasse 45, 4153 Reinach, Switzerland
Швейцария
7
Выпускающий контроль качества
Актелион Фармасьютикалз Лтд
Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil, Switzerland
Швейцария
8
Выпускающий контроль качества
Патеон Инк.
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
Канада
Фармако-терапевтическая группа вазодилатирующее средство

Код АТХ
АТХ
C02KX01
Бозентан
Траклир® (Tracleer®)
Действующее веществоБозентан
Аналогичные препаратыРаскрыть
Лекарственная форма:  таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро: активное вещество: бозентан 62,5 мг или 125 мг (в виде моногидрата); вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 6,959 мг и 13,918 мг, крахмал прежелатинизированный 3,125 мг и 6,250 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 3,750 мг и 7,500 мг, повидон К90 0,825 мг и 1,650 мг, глицерил трибегенат 2,475 мг и 4,950 мг, магния стеарат 0,825 мг и 1,650 мг;

Пленочная оболочка: гипромеллоза 1,560 мг и 2,340 мг, триацетин 0,200 мг и 0,300 мг, тальк 0,720 мг и 1,080 мг, титана диоксид CI 77891, Е171 0,991 мг и 1,486 мг, железа оксид желтый CI 77492, Е172 0,007 мг и 0,011 мг, железа оксид красный CI 77491, Е172 0,002 мг и 0,003 мг, этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая часть) 0,520 мг и 0,780 мг.
Описание:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг

Круглые таблетки оранжево-белого цвета, цилиндрической формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "62,5" на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг

Овальные таблетки оранжево-белого цвета, цилиндрической формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "125" на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа:вазодилатирующее средство
АТХ:  

C.02.K.X   Прочие антигипертензивные препараты
Фармакодинамика:

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ЕТА и ЕТВ). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.

Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4,1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТВ (Ki=38-730 нмоль).

Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Эффективность у взрослых больных с ЛАГ

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с ЛАГ III-IV функционального класса (ФК) показали, что при добавлении бозентана к стандартной терапии, которая может включать антикоагулянты, вазодилататоры (например, блокаторы "медленных" кальциевых каналов), диуретики, кислородотерапию и дигоксин, но не включает эпопростенол, достоверно повышается толерантность к физическим нагрузкам. Основной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12 неделе в первом исследовании и на 16-ой - во втором. Улучшение переносимости физической нагрузки наблюдалось после 4-х недель терапии, было очевидным на 8 неделе и сохранялось до 28 недели двойного слепого лечения в подгруппе из выборки больных. У получающих лечение бозентаном отмечено снижение выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности одышки при проведении теста с ходьбой.

В первом исследовании показано, что применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Результаты исследования применения бозентана у пациентов с ЛАГ II ФК (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой - 435 м) в течение 6 месяцев показали снижение частоты клинического ухудшения у пациентов, а также - сокращение числа летальных исходов и госпитализаций по причине ЛАГ. В связи с ухудшением течения ЛАГ в группе пациентов, получающих бозентан, отмечен 1 случай госпитализации, в то же время в группе пациентов, не получающих бозентан - 3 случая. При наблюдении в течение 6 месяцев зарегистрировано по 1 случаю летального исхода в каждой группе, что не позволяет оценить влияние бозентана на выживаемость. У пациентов с ЛАГ III ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированном с врожденными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62,5 мг 2 раза/сут. и 125 мг 2 раза/сут. через 16 недель терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1%). Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии значительно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).

В исследовании бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК, ассоциированной с ВИЧ инфекцией, показан достоверный прирост толерантности к физической нагрузке. Улучшение показателей выживаемости в отдаленные сроки отмечено у всех больных, получающих бозентан в двух плацебо-контролируемых исследованиях, а также в их продлениях. Средняя продолжительность применения бозентана составляет 1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 года до 3,3 лет), наблюдение проводили в течение 2,0 ± 0,6 лет. У большей части больных подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и III ФК (84%). Общая выживаемость в популяции в целом через I год применения бозентана составляет 93%, а через 2 года - 84% (оценка по методу Каплан-Майера). Выживаемость у больных с первичной ЛАГ через 1 и 2 года оказалась выше - 96% и 89%. соответственно. По данным сравнительного исследования в 6 специализированных центрах (682 больных) выживаемость у больных с первичной ЛАГ, получающих бозентан, сопоставима с соответствующими показателями эпопростенола.

У пациентов с системной склеродермией оценка выживаемости по методу Каплан-Майера была ниже.

Изучение эффективности у детей с ЛАГ

Оценка параметров фармакокинетики у детей с ЛАГ проводилась в течение 12 недель применения бозентана.

Анализ гемодинамических показателей свидетельствует об увеличении сердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м2 , а также о снижении давления в легочной артерии (ДЛА) на 8 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) на 389 дин*с* см-5.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что применение бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.

В исследовании продолжительностью 16 недель у больных, получающих бозентан, в среднем отмечено 1,4 случая возникновения новых язвенных поражений, а у получающих плацебо - 2,7 случая (р=0,0042). В другом исследовании, продолжительностью 24 недели, новые язвенные поражения конечностей отмечены в 1,9 и 2,7 случаях, соответственно (р=0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Фармакокинетика:

Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После внутривенного введения бозентана объём его распределения и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются - со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) и AUC (площадь под кривой "концентрация-время") по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание

Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Сmах в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата внутрь.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.

После однократного введения внутривенно в дозе 250 мг объем распределения (Vss ) составляет 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного введения внутривенно в дозе 250 мг клиренс - 8,2 л/ч. Период полувыведения (Т1/2) - 5,4 ч.

При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками.

В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых больных концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев.

У больных с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (насос экспорта солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов.

В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах больных

На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2-х лет не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

Дети старше 2-х лет

Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 [BREATHE-3]). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза/сут. в дозах 31,25 мг, 62,5 мг и 125 мг составляют 3,496 нг*ч/мл (49%), 5,428 нг*ч/мл (79%) и 6,124 (27%) нг*ч/мл, соответственно, и были ниже, чем значения 8,149 нг*ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составила 43%, 67% и 75%, от соответствующих показателей у взрослых.

Нарушение функции печени

У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у больных с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 - на 33%.

У больных с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд- Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раз выше, а активного метаболита Ro 48-5033 - в 12,4 раза выше, чем у больных ЛАГ с сохранной функцией почек.

Фармакокинетика бозентана у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Траклир® у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 15-30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Применение бозентана у больных, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Показания:

Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3-х лет, включая:

- первичную (идиопатическую и наследственную) ЛАГ;

- вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;

- ЛАГ, ассоциированную с врожденными пороками сердца, и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата;

- нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);

- ссходное повышение активности "печеночных" трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН);

- одновременное применение с циклоспорином;

- применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;

- возраст до 3-х лет (твердая лекарственная форма).
С осторожностью:

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), легкие нарушения функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при ЛАГ I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения).

Не установлено влияния препарата Траклир® на заживление существующих дигитальных язв.
Беременность и лактация:

Беременность

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения препарата Траклир® во время беременности не изучен. Применение препарата Траклир® при беременности противопоказано.

Применение у женщин репродуктивного возраста

Перед началом лечения препаратом Траклир® у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия, препарат Траклир® может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в. виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем (ТТС) или имплантов), как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу- гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Грудное вскармливание

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется в период лечения препаратом Траклир®.
Способ применения и дозы:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.

Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ

Применение у взрослых

Начальная доза препарата Траклир® составляет 62,5 мг 2 раза/сут. в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей в 125 мг 2 раза/сут.

У части больных при неэффективности применения препарата Траклир® при приеме дозы 125 мг 2 раза в день, возможно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут. Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень.

Прекращение терапии

Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Траклир®. Сведений о клинически значимом ухудшении в течении ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром "отмены", дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей

Начальная доза препарата Траклир® составляет 62,5 мг 2 раза/сут. в течение 4 недель, затем дозу повышают до поддерживающей -125 мг 2 раза/сут. Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Траклир® и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени.

Данные об эффективности и безопасности препарата у детей до 18 лет отсутствуют.

Применение в особых группах больных

Нарушение функции печени

У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Применения препарата Траклир® у больных со средней степенью тяжести и тяжелыми нарушениями функции печени следует избегать (7 баллов и выше по шкале Чайлд- Пью).

Нарушение функции почек

У больных с нарушениями функции почек, не требуется коррекции дозы препарата.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата.

Применение у пожилых больных

У больных старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.

Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела

Легочная артериальная гипертензия

У детей с ЛАГ старше 3 лет, а также у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг), препарат Траклир® применяется в дозах, исходя из расчета массы тела

ребенка/пациента:

 


Масса тела (кг)


Начальная доза

(4 недели)


Поддерживающая

доза


от 10 до 20 кг


1 раз в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг)


2 раза в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг)


от 20 до 40 кг


2 раза в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг)


2 раза в день 62,5 мг


более 40 кг


2 раза в день 62,5 мг


2 раза в день 125 мг

Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей

Данные по эффективности и безопасности применения у пациентов до 18 лет отсутствуют.

Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены.

Для подбора дозы у таких больных, пожалуйста, используйте информацию, указанную в таблице подбора дозы у детей с ЛАГ.

Побочные эффекты:

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо.

Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель.

Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0,5% получающих плацебо) отмечали головную боль (11,5% против 9,8%), отеки нижних конечностей и/или задержка жидкости (13,2% против 10,9%), повышение активности "печеночных" трансаминаз аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) (10,9% против 4,6%) и анемия/снижение гемоглобина (9,9% против 4,9%).

Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности "печеночных" трансаминаз и снижением гемоглобина.

Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (?1/10); часто (?1/100,