Ретровир (раствор для приема внутрь 50 мг/5 мл 200 мл флакон ) ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед В

Номер регистрационного удостоверения:


П N015692/01


Дата регистрации:


28.05.2009


Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:


ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед - Великобритания


Дата переоформления


15.11.2012


 


Срок введения в гражданский оборот:


бессрочный


Торговое наименование
лекарственного препарата:


Ретровир®


Международное непатентованное или химическое наименование:


Зидовудин

 


Лекарственная форма
Дозировка
Срок годности
Условия хранения
Упаковки
раствор для приема внутрь
50 мг|5 мл
2 года
При температуре не выше 30 град.

- флаконы - пачки картонные-



 


№ п/п
Стадия производства
Производитель
Адрес производителя
Страна
1
Производитель (готовой ЛФ)
ГлаксоСмитКляйн Инк
7333, Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada
Канада
2
Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)
ГлаксоСмитКляйн Инк
7333, Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada
Канада
3
Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)
ГлаксоСмитКляйн Инк
7333, Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada
Канада
4
Выпускающий контроль качества
ГлаксоСмитКляйн Инк
7333, Mississauga Road North, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada
Канада


 


Фармако-терапевтическая группа
противовирусное [ВИЧ] средство


 


Код АТХ
АТХ
J05AF01
Зидовудин


 

Ретровир® (Retrovir®)

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное [ВИЧ] средство.

АТХ:  
J.05.A.F.01   Зидовудин


Действующее вещество: Зидовудин


Лекарственная форма:  Раствор для приема внутрь.

Состав:
В 5 мл препарата содержится: Действующее вещество - Зидовудин 50,0 мг. Вспомогательные вещества - Сироп декстрозы гидрогенизированной 3,2 г, Глицерол 500.0 мг, Лимонной кислоты моногидрат 19,15 мг, что соответствует лимонной кислоте безводной 17,5 мг, Натрия бензоат 10,0 мг, Натрия сахаринат 10,0 мг, Ароматизатор клубничный 37,5 мкл, Ароматизатор белый сахар 12,5 мкл, Вода очищенная до 5 мл.

 

Описание:
Прозрачный светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

 

Фармакодинамика:
Механизм действия
Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно.
Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную а-полимеразу ДНК человека.
Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.
Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ- инфекции.
Снижение чувствительности к зидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.
В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.
Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).

 

Фармакокинетика:
Всасывание
Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60-70 %. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (Css мах) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (Css min) в плазме крови при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль, соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).
Биоэквивалентность
Было показано, что по показателю площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) раствор зидовудина для приема внутрь биоэквивалентен капсулам зидовудина. Всасывание зидовудина после приема в форме раствора для приема внутрь происходило незначительно быстрее, чем после приема в форме капсул, при этом среднее время достижения максимальных концентраций (Смах) в плазме крови составляло 0,5 и 0,8 часа, соответственно. Средние значения Css max после нормализации по дозе 200 мг составляли 5,8 мкмоль (или 1,55 мкг/мл) и 4,5 мкмоль (1,2 мкг/мл) для раствора для приема внутрь и капсул, соответственно. Эти данные были получены с использованием сиропа зидовудина для приема внутрь, но могут считаться эквивалентно применимыми к раствору зидовудина для приема внутрь.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38 %, поэтому взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно.
Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.
Метаболизм
5’-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится почками.Выведение
Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

 

 

Особые группы пациентов
Дети
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. После приема зидовудина в виде раствора для приема внутрь в дозах 120мг/м и 180 мг/м2 площади поверхности тела максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкМ (1,19мкг/мл) и 7.7 мкМ (2,06 мкг/мл), соответственно.
У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часов после приема препарата внутрь.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности. Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50 % по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. AUC зидовудина увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5’- глюкуронида зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5’-глюкуронида зидовудина усиливается.
Пациенты с нарушением функции печени
При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

 

Беременность
Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

 

Показания:
    • Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии;
    • лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.

 

Противопоказания:
    • Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
    • нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 109/л);
    • снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).

 

С осторожностью:
    • Пациенты пожилого возраста;
    • угнетение костномозгового кроветворения;
    • анемия;
    • тяжелая печеночная недостаточность.

 

Беременность и лактация:
Фертильность
Нет данных о влиянии препарата Ретровир® на детородную функцию женщин. У мужчин прием препарата Ретровир® не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.
Беременность
Зидовудин проникает через плаценту. Препарат Ретровир можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробный или перинатальный периоды.
Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно- следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APT при беременности по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.
Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду
В исследовании ACTG 076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23 % в группе плацебо по сравнению с 8 % в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапии зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36-й недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19 % в группе плацебо по сравнению с 9 % в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудью своих грудных детей. Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных, нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.

 

Период грудного вскармливания
Специалисты не рекомендуют ВИЧ- инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку.
Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

 

Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Ретровир должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.
Препарат Ретровир предназначен для приема внутрь.
Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза составляет 500 или 600 мг в сутки, разделенная на 2 приема, в составе комбинированной терапии.

Особые группы пациентов
Дети с массой тела не менее 9 кг, но не более 30 кг
Рекомендуемая доза составляет 18мг/кг в сутки, разделенная на 2 приема, в составе комбинированной терапии. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).
Дети с массой тела не менее 4 кг, но менее 9 кг
Рекомендуемая доза составляет 24 мг/кг в сутки, разделенная на 2 приема, в составе комбинированной терапии.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата Ретровир и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения.
Пациенты с нарушением функции почек
При тяжелой степени нарушения функции почек рекомендуемая доза препарата Ретровир® составляет 300-400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение 5’-глюкуронида зидовудина.
Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Ретровир® составляет 100 мг каждые 6-8 часов.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушением функции печени может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы, имеются только ограниченные данные и рекомендации не могут быть даны. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме крови невозможно, то врачу следует обратить особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и, при необходимости, провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемами препарата.
Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения
Адекватная коррекция режима дозирования (уменьшение дозы или отмена препарата Ретровир®) может потребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения (в случае снижения содержания гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75-1,0 х 109/л).
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду
Была показана эффективность следующих 2 схем профилактики для беременных женщин
    • Беременным женщинам, начиная со срока беременности 14 недель, рекомендуется до начала родов назначать препарат Ретровир®, раствор для приема внутрь, в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родов и родоразрешения необходимо применять препарат Ретровир®, раствор для инфузий, внутривенно в дозе 2 мг/кг в течение 1 часа с последующей продолжительной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.

Далее новорожденным следует назначать препарат Ретровир®, раствор для приема внутрь, в дозе 2 мг/кг каждые 6 часов, начиная не позднее 12 часов с момента рождения и до 6-недельного возраста. Детям, которые неспособны принимать пероральные формы, необходимо вводить препарат Ретровир®, раствор для инфузий, внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.
    • Беременным женщинам, начиная со срока беременности 36 недель, рекомендуется назначать препарат Ретровир® в дозе 600 мг/сутки (по 300 мг 2 раза в сутки) внутрь до начала родов. Затем каждые 3 часа по 300 мг препарата Ретровир®, раствор для приема внутрь, от начала родов до родоразрешения.

 

 

Побочные эффекты:
Профиль нежелательных явлений при приёме зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомофизиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и