Рибавирин-СЗ (капс. 400 мг N60 фл. полим.(1)) Северная звезда ЗАО - Россия

Рибавирин-СЗ (Ribavirin-SZ)

Действующее вещество: Рибавирин
Лекарственная форма:  Капсулы.

Состав:

Одна капсула содержит:

активное вещество: рибавирин - 400 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 192,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 4,0 мг, магния стеарат - 4,0 мг.

Твердые, непрозрачные желатиновые капсулы № 00:

оболочка капсулы: корпус: титана диоксид - 2,0%, желатин - до 100%;

крышечка: титана диоксид - 1,7434%, краситель солнечный закат желтый - 0,4183%, желатин - до 100%
Описание:

Твердые, непрозрачные желатиновые капсулы № 00: корпус белого цвета с крышечкой оранжевого цвета.

Содержимое капсул - порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа:противовирусное средство
МКБ-10:  

I.A90-A99.A98.5   Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

I.B15-B19.B18.2   Хронический вирусный гепатит С

X.J10-J18.J12   Вирусная пневмония, не классифицированная в других рубриках
АТХ:  

J.05.A.B   Нуклеозиды и нуклеотиды

J.05.A.B.04   Рибавирин
Фармакодинамика:

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С (ВГС), или подавления репликации ВГС ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина в физиологических концентрациях не обнаружено.

Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации ВГС (РНК вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при хронической форме, неэффективно.

Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b пациентов с гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b проявляет противовирусное действие, в частности, против ВГС, неизвестен.
Фармакокинетика:

Всасывание

Рибавирин быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Тmах=1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма происходит медленно. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно. Рибавирин всасывается почти полностью: лишь около 10% меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%. что, по-видимому, связано с эффектом "первичного прохождения" через печень. Существует линейная зависимость между дозой и площадью под кривой "концентрация - время" (AUCtf) при приеме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Распределение

Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Было показано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа es (нитробензилтиоинозин-чувствительного). Переносчик этого типа присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60 : 1. Высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах.

Метаболизм

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: 1) обратимым фосфорилированием и 2) гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты (триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками.

Выведение

При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах и плазме крови: соотношение AUC12ч при многократном и однократном приеме равно 6:1. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составлял около 298 ч, что, по-видимому, отражает его замедленное выведение из жидкостей и тканей организма, исключая плазму крови.

Было изучено содержание рибавирина в семенной жидкости. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Несмотря на это, системная экспозиция рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, была очень низкой по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.

Биодоступность рибавирина при приеме однократной дозы внутрь повышается при одновременном приеме пищи с высоким содержанием жиров (AUCtf и Сmах увеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в данном исследовании происходило по причине замедленного кишечного транзита рибавирина или измененного значения pH.

Клиническая значимость результатов исследования приема однократной дозы неизвестна. В клиническом исследовании по оценке эффективности для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей.

Фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой (клиренс креатинина > 90 мл/мин) изменяется, а именно наблюдается увеличение AUC и максимальной концентрации рибавирина в крови (Сmах). Данное изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с легкой, средней или тяжелой степени печеночной недостаточности (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев.

Отдельная оценка фармакокинетических параметров у пожилых пациентов (старше 65 лет) не проводилась. Однако в фармакокинетических исследованиях популяции возраст не был ключевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина. Основным фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина, является функция почек.

Фармакокинетический анализ популяции проводился с использованием случайным образом отобранных значений концентрации рибавирина в сыворотке крови но данным четырех клинических исследований.

Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариантами являлись масса тела, пол, возраст и концентрация креатинина в сыворотке крови.

У мужчин клиренс был на 20% выше, чем у женщин. Клиренс повышался с массой тела и снижался в возрасте старше 40 лет. Влияние данных ковариант на клиренс рибавирина имеет ограниченную клиническую значимость из-за значительной остаточной вариабельности, не учитываемой дайной моделью.

Фармакокинетические параметры рибавирина у детей от 3 до 18 лет схожи с таковыми у взрослых.
Показания:

Тройная терапия:

Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Двойная терапия:

Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Препарат Рибавирин-СЗ в качестве монотерапии не применяется.

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Взрослые

    тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
    двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, которые ранее не получали терапию;
    двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Дети от 3 до 18 лет

    двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b (препаратом Интрон® А) или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел "Особые указания").

Пациенты, ранее получавшие терапию

Взрослые

    тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным;
    двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной;
    двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с интерфероном альфа-2b, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями но медицинскому применению интерферона альфа-2b, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.
Противопоказания:

- Гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата;

- беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

- детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг;

- тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению (см. раздел "Особые указания");

- выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет);

- хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;

- тяжелые нарушения функции печени (классы В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени;

- гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);

- цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью > 6);

- заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции;

- аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;

- редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями.
С осторожностью:

- Заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);

- тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких);

- сахарный диабет с кетоацидотической комой;

- нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;

- комбинированное лечение с использованием ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза);

- выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых).
Беременность и лактация:

Беременность

Во время беременности применение препарата Рибавирин-СЗ противопоказано.

Фертильность

Доклинические данные:

- Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на сперматогенез.

- Тератогенность: в проведенных исследованиях значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал рибавирина был продемонстрирован у всех видов животных, при этом минимальная доза рибавирина составляла одну двадцатую от рекомендуемой дозы для человека.

- Геноксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.

Женщины детородного возраста / контрацепция женщин и мужчин

Пациенты женского пола: препарат Рибавирин-СЗ противопоказан для применения у беременных (см. раздел "Противопоказания"). Необходимо принимать особые меры во избежание наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин-СЗ не должно быть начато до получения отрицательного теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии; тесты на беременность должны проводиться ежемесячно. Если во время лечения или в течение 4 месяцев после него наступает беременность, то пациентку необходимо предупредить о риске значительного тератогенного воздействия рибавирина на плод.

Пациенты мужского пола и их партнерши-женщины: необходимо принимать особые меры во избежание беременности у партнерш пациентов-мужчин, принимающих препарат Рибавирин-СЗ. Накопление рибавирина происходит внутриклеточно, при этом он очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, попадающий в сперму, тератогенные или генотоксичные эффекты на эмбрион/плод человека. По данным приблизительно 300 беременностей, при которых отец ребенка принимал рибавирин, не было установлено повышенного риска развития патологий плода или какого-либо особого вида нарушения внутриутробного развития по сравнению с общей популяцией. Тем не менее пациенты- мужчины или их партнерши-женщины должны применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Рибавирин-СЗ и в течение 7 месяцев после лечения. Пациентам-мужчинам, чьи партнерши-женщины беременны, необходимо использовать презерватив для минимизации передачи рибавирина партнерше.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли рибавирин с грудным молоком. Из-за возможных нежелательных реакций у младенцев при кормлении грудью перед началом терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы:

Внутрь. Доза препарата Рибавирин-СЗ рассчитывается на основании массы тела пациента. Капсулы препарата Рибавирин-СЗ должны приниматься внутрь ежедневно (утром и вечером) во время приема пиши. Специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата не требуется.

Лечение должен начинать и затем постоянно контролировать терапевт с опытом лечения хронического гепатита С.

Препарат Рибавирин-СЗ должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b (тройная терапия). Информация но применению боцепревира, пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b представлена в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.

Рекомендуемые дозы

Взрослые пациенты

Доза препарата Рибавирин-СЗ рассчитывается на основании массы тела пациента (Таблица 1). Препарат Рибавирин-СЗ должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделя) либо интерфероном альфа-2b (3 млн ME 3 раза в неделю). Выбор комбинированной схемы основывается на особенностях заболевания пациента. Применяемые препараты должны отбираться на основании предполагаемой эффективности и безопасности комбинированной терапии индивидуально для каждого пациента. Информация о применении боцепревира в тройной терапии представлена в инструкции по применению боцепревира.

Таблица 1. Доза препарата Рибавирин-СЗ на основании массы тела для

пациентов только с ВГС или ко-инфекцией ВГС/ВИЧ любого генотипа


Масса тела пациента (кг)


Ежедневная доза препарата Рибавирин-СЗ


Режим дозирования


105


1400 мг


600 мг утром

800 мг вечером

Препарат Рибавирин-СЗ в капсулах в комбинации с боцепревиром и

пэгинтерфероном альфа-2b или только с пэгинтерфероном альфа-2b:

Продолжительность лечения. Пациенты, ранее не получавшие терапию

Тройная терапия:

Информация представлена в инструкциях по применению препаратов боцепревира и пэгинтерферона альфа-2b.

Двойная терапия с пэгинтерфероном алъфа-2b:

Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: маловероятно, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1, у которых не удается достичь неопределяемого РНК ВГС в крови или продемонстрировать адекватный вирусологический ответ на 4 или 12 неделе, достигнут устойчивого вирусологического ответа. У данных пациентов должна быть рассмотрена вероятность отмены лечения.

- Генотип 1:

    У пациентов, у которых РНК ВГС не определяется на 12 неделе лечения, лечение должно продолжаться еще 9 месяцев (т.е. всего 48 недель).
    У пациентов, с определяемым, но ? 2 log10 снижением РНК ВГС по сравнению с исходным на 12 неделе лечения, должна быть проведена оценка лечения на 24 неделе и, если РНК ВГС не определяется, полный курс терапии должен быть продолжен (т.е. всего 48 недель). Если РНК ВГС на 24 неделе лечения все еще определяется, необходимо отменить терапию.
    У пациентов с ВГС генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (< 600 000 МЕ/мл), у которых па 4 и 24 неделях лечения РНК ВГС не определяется, лечение должно быть либо прекращено после 24-недельного курса, либо продолжено в течение дополнительных 24 недель (т.е. общая продолжительность курса составит 48 недель). Однако курс продолжительностью 24 недели может быть связан с более высоким риском рецидива, чем курс продолжительностью 48 недель.

- Генотип 2 или 3. Для всех пациентов рекомендуется лечение в виде двойной терапии в течение 24 недель, за исключением пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, для которых курс лечения должен составлять 48 недель.

- Генотип 4. В целом считается, что пациенты, у которых имеется ВГС генотипа 4, сложнее поддаются лечению. Ограниченные данные исследовании (n=66) указывают на то, что таким пациентам можно проводить курс терапии, равнозначный курсу для пациентов с ВГС генотипа I.

Продолжительность лечения. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавшие терапию

Двойная терапия:

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Рибавирин-СЗ в дозе, рассчитанной на основании массы тела (см. Таблица 1), у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ составляет 48 недель двойной терапии, независимо от генотипа ВГС.

Возможность прогнозирования ответа и его отсутствия у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавших лечение

Ранний вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый как 2 log10 снижение вирусной нагрузки или неопределяемые значения РНК ВГС, является показателем устойчивого ответа. Отрицательный параметр предсказуемости ответа у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, составил 99% (67/68). Положительное значение от предсказуемого ответа в 50% наблюдалось у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получавших двойную терапию (52/104).

Продолжительность лечения. Пациенты, получающие повторное лечение

Тройная терапия:

См. инструкции по применению лекарственных препаратов боцепревира и пэгинтерферона альфа-2b.

Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b:

Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: все пациенты, вне зависимости от генотипа ВГС, у которых значение РНК ВГС в сыворотке было ниже пределов обнаружения на 12 неделе, должны получать курс лечения в течение 48 недель.

Маловероятно, что у пациентов, ранее получавших лечение, у которых не был достигнут вирусологический ответ (т.е. значение РНК ВГС ниже п