Сертикан (табл. 0,75 N60) Новартис Фарма Штейн АГ - Швейцария

МНН
Эверолимус
Торговое название
Сертикан
РегНомер
ЛС-002282
Дата регистрации
24.11.2006
Дата аннуляции

Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ  -  Швейцария
Упаковки:
 
№ п/п
Упаковка
НД
EAN
1
таблетки 0.25 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
2
таблетки 0.25 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (25) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
3
таблетки 0.25 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
4
таблетки 0.25 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные
НД 42-14236-06
4603695000513
5
таблетки 0.5 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
6
таблетки 0.5 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (25) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
7
таблетки 0.5 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
8
таблетки 0.5 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные
НД 42-14236-06
4603695000520
9
таблетки 0.75 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
10
таблетки 0.75 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (25) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
11
таблетки 0.75 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
12
таблетки 0.75 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные
НД 42-14236-06
4603695000537
13
таблетки 1 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
14
таблетки 1 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (25) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
15
таблетки 1 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~
16
таблетки 1 мг 10 шт., упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные
НД 42-14236-06
~

СЕРТИКАН® (CERTICAN®)

everolimus

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки диспергируемые круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность; с одной стороны маркировка 'I', с другой - 'NVR'.
       1 таб.
эверолимус        100 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, лактоза безводная.

10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.

Таблетки диспергируемые круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность; с одной стороны маркировка 'JO', с другой - 'NVR'.
       1 таб.
эверолимус        250 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, лактоза безводная.

10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.

Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность; с одной стороны маркировка 'C', с другой - 'NVR'.
       1 таб.
эверолимус        250 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность; с одной стороны маркировка 'CН', с другой - 'NVR'.
       1 таб.
эверолимус        500 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность; с одной стороны маркировка 'CL', с другой - 'NVR'.
       1 таб.
эверолимус        750 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность; с одной стороны маркировка 'CU', с другой - 'NVR'.
       1 таб.
эверолимус        1 мг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.


Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат

Регистрационные №№:
# таб. диспергируемые 250 мкг: 50 шт. - ЛС-002281, 24.11.06
# таб. диспергируемые 100 мкг: 50 шт. - ЛС-002281, 24.11.06
# таб. 250 мкг: 60 шт. - ЛС-002282, 24.11.06
# таб. 500 мкг: 60 шт. - ЛС-002282, 24.11.06
# таб. 750 мкг: 60 шт. - ЛС-002282, 24.11.06
# таб. 1 мг: 60 шт. - ЛС-002282, 24.11.06
Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией-производителем для издания2008 г.
Фармакологическое действие  |  Фармакокинетика  |  Показания  |  Режим дозирования  |  Побочное действие  |  Противопоказания  |  Беременность и лактация  |  Особые указания  |  Передозировка  |  Лекарственное взаимодействие  |  Условия отпуска из аптек  |  Условия хранения и сроки годности
Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата Сертикан - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.


Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 0.90 (90% CI 0.76-1.07).

При приеме препарата с очень жирной пищей Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно. Чтобы свести вариабельность к минимуму, Сертикан следует принимать или одновременно с пищей, или без нее.

Распределение

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Vd в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

Выведение

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза/сут одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Тmax составляет 1-2 ч. При приеме препарата в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза/сут средние значения Cmax составляют 11.1±4.6 нг/мл и 20.3±8.0 нг/мл, средние значения AUC - 75±31 нг х ч/мл и 131±59 нг х ч/мл, соответственно. При приеме препарата в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза/сут С0 эверолимуса в крови составляют в среднем 4.1±2.1 нг/м или 7.1±4.6 нг/мл, соответственно (С0 - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0.86 и 0.94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс составляет 8.8 л/ч (разброс - 27%), центральный Vd составляет 110 л (разброс - 36%). T1/2 составляет 28±7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с таковыми у 8 здоровых добровольцев. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время было >1.3 INR (пролонгация > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м2, T1/2 - 30±11 ч.

19 пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан в форме таблеток диспергируемых в дозе 0.8 мг/м2 (максимально - 1.5 мг) 2 раза/сут с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87±27 нг х ч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0.75 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4.4±1.7 нг/мл.

У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0.33% в год. Коррекции дозы не требуется.

На основании анализа фармакокинетики популяции общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы, в среднем на 20%.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.
Трансплантация почки
С0 (нг/мл)        ?3.4        3.5-4.5        4.6-5.7        5.8-7.7        7.8-15
Отсутствие отторжения        68%        81%        86%        81%        91%
Тромбоцитопения ( 2 мг/дл), альбумин 4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эверолимус не изучался.

Терапевтический мониторинг

Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у пациентов с С0>3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с С0