Человек Наук. Химик — о борьбе с Эболой, взорвавшихся немцах и лекарствах для жизни

Портал 66.ru продолжает спецпроект об ученых Уральского федерального университета, исследования которых меняют нашу жизнь к лучшему. Зачастую результаты этих трудов станет возможным оценить только в будущем, но иной раз плодами можно воспользоваться и сейчас. «Триазавирин» — как раз такой плод. Сегодня этот противовирусный препарат можно купить практически в любой аптеке — им лечат не только грипп, в том числе «свиной» и «птичий», но и болезни пострашнее, скажем, лихорадку Эбола.

Евгений Уломский начинал работать над «Триазавирином» еще будучи аспирантом УПИ. За 30 лет (а именно столько ушло на создание препарата) УПИ превратился в УрФУ, а Евгений успел стать доктором химических наук, профессором кафедры органической химии УрФУ и ведущим научным сотрудником Института органического синтеза УрО РАН, в котором, собственно, и создали «Триазавирин». Он рассказал нам, как шла работа над препаратом, почему западные медикаменты стоят в разы дороже и как современные студенты могут создать себе имя.

О случайностях в науке и косности врачей

Триазавирин обнаружили совершенно случайно. При разработке медикаментов есть такой процесс — скрининг, когда берут сотню-тысячу соединений и испытывают на какую-то отдельно взятую болезнь. Испытания проводят не на животных — это дорого, а на клеточной культуре: так и по стоимости выходит дешевле, и результат быстрее понятен. На одном таком скрининге «Триазавирин» показал значимую активность, тогда его и начали изучать. Работы шли сразу в нескольких организациях: это и НИИ гриппа в Питере, и наша кафедра, и лаборатория в поселке Кольцово под Новосибирском. Были и еще организации, но я не хотел бы о них говорить, хоть и 20 лет прошло.

Вещество показало мало того что высокую активность в отношении многих вирусов, но и (что бывает очень редко) очень низкую токсичность. Есть такой показатель — ЛД-50 (ЛД — летальная доза, — прим. ред.). Это когда препарат испытывают на мышах, и 50 мышек из 100 при такой дозе умирает. Вот эта доза и считается пограничной. Обычно она меряется в граммах на 1 кг веса. И вещество, действующее в таблетках, уже идет в миллиграммах. А здесь ЛД-50 оказалась свыше 10 граммов! То есть можно существенно увеличить количество действующего вещества — и побочных эффектов при этом не будет.

Сейчас «Триазавирин» используется в первую очередь как противогриппозное средство. А когда только начинали работу, мы исследовали очень опасные организмы, филовирусы, Марбург и ту же Эболу. К слову, тогда культура Эболы была только в Новосибирске, в поселке Кольцово. Там биологи работали с этим вирусом. Все как полагается: двойная защита, специальные костюмы, практически люди в скафандрах. Но это биологи. А мы исследовали «Триазавирин» как химическое соединение.

В 90-е годы работы по изучению препарата свернули. Тогда на науку денег не было вообще, из институтов ушли многие. Это и сейчас сказывается: в науке сегодня есть ученые за 60 и около 30. А те, кто в перестроечные годы был «молодым ученым», — их крайне мало. Кто мог — уехал за рубеж еще в те годы. Я — по горю ли, по счастью — этой участи избежал: как раз из-за «Триазавирина» я был невыездным вплоть до 2000 года.

Снова за науку взялись 10–12 лет назад. В стране стали развивать механизмы крупных грантов, госконтрактов. Тогда и возобновилась работа над «Триазавирином». Институт органического синтеза Уральского отделения РАН получил 100 миллионов рублей на исследования двух препаратов: помимо «Триазавирина» еще изучали «Лизомустин» — это противоопухолевое средство. Цель сформулировали так: из химического соединения довести вещества до лекарственной формы, провести соответствующие испытания. Это была не одна и непростая задача, сотрудникам кафедры и института под руководством академиков Олега Николаевича Чупахина и Валерия Николаевича Чарушина надо было решить весь комплекс проблем.

Когда «Триазавирин» уже проходил стадию клинических испытаний, вдруг оказалось, что врачам новый препарат не нужен. Зачем, если есть привычые медикаменты, есть протоколы на них? А тут как бы чего не вышло. Поэтому даже когда этой зимой была эпидемия гриппа, наш «Триазавирин» не назначали — как правило, рекомендовали лечиться импортным препаратом. А это совсем другие деньги.

О фундаментальности и практичности

Сейчас, когда работы по «Триазавирину» полностью закончили, мы начали исследования других веществ из той же группы. Работа ведется в нескольких направлениях. Первое — поиск новых веществ для создания препаратов. Это дорогостоящие и не гарантирующие успех исследования.

Но есть и другое направление — разработка новых способов синтеза уже известных соедениний, дженериков. Фармацевтическая отрасль как работает? Вот появился новый препарат, производитель запатентовал его химическую формулу. Патент действует 20 лет. Через это время любой производитель может выпускать это же лекарство. Но многие препараты, которые разрабатывали мировые гиганты фарминдустрии, в России повторить невозможно.

Как правило, чем сложнее химическая формула, тем более дорогим будет метод синтеза вещества. Американцы, европейцы в этом плане не стесняются — ну дорого и дорого, повысим цену конечного препарата. Мы такого себе не можем позволить. Поэтому перед нами стоит задача синтезировать те же вещества новыми способами.

Собственно, сегодня мы получаем гранты именно под такие исследования. С одной стороны, это сугубо практическая вещь, которую в дальнейшем можно поставить на коммерческие рельсы; с другой — в исследовании обязательно должна быть научная новизна. Без фундаментальной составляющей никакого гранта ты не получишь.

Исследовательская работа всегда командная. Мы обязательно задействуем в ней студентов, аспирантов. Это им дает возможность и расширить свои знания, и наработать опыт, и заработать немного, и приобрести какой-то вес в научных кругах. Многих наших аспирантов или новоиспеченных кандидатов наук после такой работы приглашают стажироваться за рубеж.

Недавно наши ребята синтезировали одно вещество новым путем. Это давно известное соединение, еще с 20-х годов прошлого века. Но работ с ним, публикаций по нему — крайне мало. И совсем не потому что оно неинтересное. Просто оно нестабильно, неудобно в работе, легко разлагается. Если сделать его, скажем, вечером — к утру вместо кристаллов будет смола. А мы в лаборатории с ребятами синтезировали его другим образом, и теперь оно может стабильно храниться месяцами. Когда рассказали об этом на паре конференций, народ нас чуть не разорвал на части — как, чего, зачем?

Наша аспирантка недавно начала работу по еще одному веществу из той же группы, что и «Триазавирин». В процессе работы она выяснила, что соединение может помочь при сахарном диабете. Сейчас совместно с биологами мы смотрим, какие еще свойства надо придать этой формуле, чтобы в итоге разработать лекарственную форму. С другой группой ребят работаем над соединением, которое поможет справиться с сепсисом.

О мышах, гуманизме и женском характере химии

Запрос на новые вещества всегда поступает от биологов. Мы синтезируем некий массив соединений, они исследуют действие этих веществ сначала на клеточной культуре, потом на мышах, на крысах. Это, кстати, довольно затратная статья.

Недавно мы получили 5-миллионный грант на исследование определенного массива веществ. Но этих денег хватило только на изучение пяти соединений, да и мышек было совсем немного — не больше сотни. Содержание одной мыши обходится в 400–600 рублей на три месяца, а зверьков для испытаний требуется немало. Человечество в этом плане с мышами не особенно церемонится. Американские, европейские фармацевты исследуют тысячи веществ! Это громадные деньги! Мы такого пока не можем себе позволить.

Крысы — следующий после мышей этап для испытания лекарственных препаратов. В лабораториях используют только специально выращенных животных — для них существует даже отдельный ГОСТ. Фото: Александра Хлопотова

Еще одно направление нашей работы — масштабирование. Синтезирование 100 граммов вещества и 100 килограммов — очень разные вещи. Реакция, которая нормально протекала для 100 граммов, при укрупнении масштаба вдруг вместо того, чтобы идти как культурный человек, начинает паясничать, капризничать. Пока не скажешь пару добрых или крепких слов, ничего не происходит.

Химия вообще такой, опасный предмет — с женским характером и неженским лицом. Недаром же химическое производство — одно из самых опасных. Даже взрывы бывают. Кстати, с «Триазавирином» так и случилось. Чтобы сделать препарат, используются два реагента. Их производят два разных российских завода — один в Волжском, другой в Барнауле. «Юнона», которая сейчас выпускает «Триазавирин», как-то пыталась разместить заказ на производство на одном из заводов в Западной Германии. Так у немцев реакция пошла не так — они рванули.

И со мной была история. Я работал над тем же рядом веществ, к которым относится «Триазавирин», мне хотелось посадить в формулу больше атомов азота. А это чревато как раз повышенной взрывоопасностью. Отчитал лекции, занялся экспериментом. Вещества было всего ничего, милиграммов сто, не больше. Я колбу держал в руке, а перед этим фильтровал соединение. Одна его часть высохла и взорвалась. И мне всё это стекло вбило в руку. Я вначале даже не понял, что за ржа стекает, подумал — вещество окисляется. И только через несколько секунд до меня дошло, что же на самом деле случилось. Еще три месяца потом из меня стекло выходило.

Но тем интереснее наша работа. Биологи ставят задачу: неплохо бы в эту формулу пришить вот такой хвост, чтобы были такие-то свойства — и ты уже начинаешь думать, как это сделать, чтобы другие свойства не пропали, чтобы синтез бешеных денег не стоил, чтобы реакция протекала нормально. И чтобы в итоге получилось лекарство, способное если не излечить человека полностью, то как минимум облегчить ему жизнь.